機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)與胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)預(yù)后的對(duì)比分析

隆江，杜銘

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科，重慶 400000 )

0 引言

食管癌（esophageal cancer，EC），是一種常見的消化道腫瘤，占全球惡性腫瘤死亡原因第6位[1]。我國(guó)的食管癌發(fā)病率較高，因其具有高侵襲性和高復(fù)發(fā)率，患者5年生存率僅為20.9%[2]。目前，對(duì)可切除的食管癌患者而言，以手術(shù)治療為主的綜合治療方案是食管癌患者的首選。傳統(tǒng)開放手術(shù)因其創(chuàng)傷較大、術(shù)中出血量多、術(shù)后并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)高且術(shù)后恢復(fù)時(shí)間長(zhǎng)的缺點(diǎn)逐漸被胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)(video-assisted minimally invasiveesophagectomy, VAMIE)取代，并逐漸成為微創(chuàng)食管癌手術(shù)的主流術(shù)式[3,4]。雖然胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)具有圍手術(shù)期死亡率低、院內(nèi)并發(fā)癥率低、住院天數(shù)短、術(shù)后生活質(zhì)量高及術(shù)后恢復(fù)時(shí)間短的優(yōu)點(diǎn)，但是由于胸腹腔鏡系統(tǒng)由于二維手術(shù)視野和器械的局限性，使術(shù)者在狹窄區(qū)域的外科手術(shù)時(shí)難度增加，進(jìn)而導(dǎo)致微創(chuàng)食管癌手術(shù)的進(jìn)一步發(fā)展受限。2004年，Kernstine等[5]報(bào)道了第一例機(jī)器人輔助經(jīng)頸胸腹三切口食管癌根治術(shù)(robot-assisted minimally invasive esophagectomy, RAMIE)，其精細(xì)的操作系統(tǒng)彌補(bǔ)了胸腹腔鏡系統(tǒng)的不足，逐漸應(yīng)用到微創(chuàng)食管癌手術(shù)當(dāng)中。目前在機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)治療食管癌安全性和有效性的研究中，尚少見關(guān)于機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)隨訪分析。本研究采取歷史性隊(duì)列研究的方法，比較接受兩種微創(chuàng)手術(shù)治療的患者的生存資料，并對(duì)腫瘤復(fù)發(fā)的因素做出初步的探討，為食管癌患者手術(shù)方式的選擇上提供更多證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

回顧性收集2016年1月至 2018年1月在重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院胸外科本醫(yī)療組行微創(chuàng)手術(shù)治療并且術(shù)后病理診斷為食管癌患者的臨床資料。根據(jù)手術(shù)方式，將其中行機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)的患者分為RAMIE組，行胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)的患者分為VAMIE組。納入標(biāo)準(zhǔn): （1）術(shù)前胃鏡及病理學(xué)診斷為食管癌；（2）術(shù)前檢查未見肺、骨、腦等遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)征象；（3）術(shù)后病理診斷為食管癌；（4）臨床資料及隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非完全切除（非R0切除）病例；（2）圍手術(shù)期死亡病例；（3）失訪、臨床資料不全病例；（4）因非腫瘤因素死亡病例；（5）術(shù)后生存時(shí)間小于3個(gè)月。RAMIE組共38例，其中男性27例，女性11例，年齡平均（63.32±7.74）歲；VAMIE組共40例，其中男性36例，女性4例，平均（59.80±7.49）歲。兩組患者年齡、性別、腫瘤長(zhǎng)度、病變位置、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等臨床資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05，表1）。所有患者及家屬均對(duì)本研究知情同意并簽署知情同意書。本研究經(jīng)重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 術(shù)前輔助治療

對(duì)于可切除局部晚期食管癌患者，根據(jù)醫(yī)生建議和患者的意愿決定是否行新輔助治療，包括新輔助化療和新輔助放化療。新輔助放化療方案具體用藥方案如下：紫杉醇50mg/m2+順鉑 25mg/m2，24小時(shí)靜脈注射，每周一次，共4次。放療：2 Gy/次，每周5次，共20次（40Gy）。新輔助放化療方案具體用藥：泰素 135mg/m2+順鉑 75mg/m2（D1/2），24 小時(shí)靜脈注射，每三周一次 ，共2次。

表1 臨床資料

1.3 手術(shù)步驟

常規(guī)全麻下單腔氣管插管，患者取左側(cè)臥位。RAMIE：①于腋中線第6肋間做1cm切口作為鏡頭孔，放置Trocar并建立人工氣胸。于腋中線第3肋間做1cm切口，置入Trocar 并連接達(dá)芬奇Si手術(shù)系統(tǒng)的1號(hào)機(jī)械臂。于腋后線第9肋間做1cm切口，置入Trocar，并連接達(dá)芬奇Si手術(shù)系統(tǒng)的2號(hào)機(jī)械臂。助手孔位于腋前線第4肋間。常規(guī)游離并切斷奇靜脈弓，胸腔內(nèi)完整游離食管。分別留置胸腔引流管和縱隔引流管；②將患者體位改為仰臥位，于左側(cè)胸鎖乳突肌前緣做長(zhǎng)約5cm切口，充分游離并暴露頸段食管；③建立氣腹后沿胃大彎側(cè)及胃小彎側(cè)充分游離胃，并制作寬約3-4cm的管胃。④于頸部做機(jī)械吻合，留置胃管，縫合切口并留置頸部、腹部引流管。VAMIE：操作孔分別位于腋后線第5和第9肋間隙,鏡頭孔位于腋中第7肋間隙，助手孔位于腋中線第4肋間隙。其余手術(shù)步驟與RAMIE相同。

1.4 術(shù)后輔助治療

根據(jù)臨床醫(yī)生建議及患者意愿決定是否行術(shù)后輔助化療。術(shù)前未接受新輔助化療的患者，具體用藥方案如下：紫杉醇 50mg/m2+順鉑 25mg/m2，24小時(shí)靜脈注射，每周一次，共4 次。術(shù)前接受新輔助治療的患者，術(shù)后再接受2次化療，具體用藥方案同術(shù)前新輔助治療。

1.5 術(shù)后隨訪

主要通過門診和電話的方式，對(duì)患者進(jìn)行3年的隨訪。術(shù)后前2年，每3個(gè)月隨訪1次，術(shù)后2-5年每半年隨訪1次，5年后每年隨訪1次。統(tǒng)計(jì)患者無(wú)瘤生存率和總生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

在隨訪過程中，將手術(shù)后第1天至復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移日期作為無(wú)瘤生存時(shí)間（disease free survival，DFS），將手術(shù)后第1天至死亡日期或隨訪截止日期作為總生存時(shí)間（overall survival，OS）。采用SPSS 23.0軟件，通過Kaplan-Meier法計(jì)算無(wú)瘤生存率、總生存率，并用Log-Rank法進(jìn)行組間差異比較。再用COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型分析影響食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素。檢驗(yàn)水準(zhǔn)：α=0.05，P＜0.05有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后隨訪情況

本研究觀察終點(diǎn)為術(shù)后3年, 患者死亡作為終點(diǎn)事件,隨訪結(jié)束作為截尾處理。在隨訪3年期內(nèi)，RAMIE組發(fā)生局部復(fù)發(fā)4例，肺部轉(zhuǎn)移3例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移2例，胃腸道轉(zhuǎn)移1例，共計(jì)12例，其中死亡例11例；VAMIE組發(fā)生局部復(fù)發(fā)9例，肺部轉(zhuǎn)移5例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移2例，骨轉(zhuǎn)移1例，椎體轉(zhuǎn)移1例，共計(jì)21例，其中死亡17例。RAMIE組1年、3年無(wú)瘤生存率分別為92.1%、68.4%，VAMIE組1年、3年無(wú)瘤生存率分別為 70.0%、47.5%，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05，圖1）。RAMIE組1年、3年總生存率分別為97.4%、76.3%，VAMIE組1年、3年總生存率分別為92.5%、57.5%，兩組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，圖2）。

2.2 影響復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的多因素分析

將年齡、性別、吸煙、飲酒、病變位置、病變長(zhǎng)度、手術(shù)方式、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、術(shù)前新輔助治療及術(shù)后輔助治療引入COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型中做影響患者術(shù)后復(fù)發(fā)的多因素分析，結(jié)果顯示手術(shù)方式、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況及術(shù)后輔助治療是影響食管癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而本研究中年齡、性別、吸煙、飲酒、病變位置、病變長(zhǎng)度、術(shù)前新輔助治療及術(shù)后輔助治療與患者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移沒有顯著關(guān)聯(lián)。

圖1 兩組患者3年無(wú)瘤生存時(shí)間曲線分析

表2 影響患者術(shù)后無(wú)瘤生存期的多因素危險(xiǎn)因素分析

圖2 兩組患者3年總生存時(shí)間曲線分析

3 討論

食管癌在我國(guó)惡性腫瘤中的發(fā)病率占第5位，病死率高居第4位，其病理診斷主要以鱗狀細(xì)胞癌為主[6]。目前手術(shù)治療仍是食管癌的首選方式。胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)因其較好的安全性和有效性逐漸取代傳統(tǒng)開胸手術(shù)。胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)因其操作角度和手術(shù)視野使其在操作復(fù)雜手術(shù)時(shí)難度增加。機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)具有3D高清手術(shù)視野、靈活的機(jī)械臂、震顫過濾等優(yōu)點(diǎn)，某程度上可以緩解胸腔鏡技術(shù)在復(fù)雜手術(shù)中因操作角度和手術(shù)視野的局限性。目前有很多文獻(xiàn)報(bào)道表明[7-10]，機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)的圍手術(shù)期并發(fā)癥率與胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)相比沒有增加，機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)的其安全性被廣泛接受。目前，關(guān)于機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)的隨訪分析較少，本研究對(duì)機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)治療食管癌的預(yù)后做一個(gè)初步的分析。

據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[11]，食管壁的毛細(xì)淋巴管起自于食管黏膜固有層，且食管黏膜下層存在豐富的淋巴回流系統(tǒng)，包括橫向和縱向淋巴回流管網(wǎng)，尤其是縱向的淋巴回流管網(wǎng)更豐富，故食管癌早期易發(fā)生淋巴轉(zhuǎn)移[12]。所以，在食管癌根治術(shù)中，淋巴結(jié)清掃數(shù)目是一個(gè)重要的評(píng)價(jià)指標(biāo)。達(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)具有放大的三維手術(shù)視野、靈活的機(jī)械臂，可進(jìn)行更精細(xì)的解剖操作，能夠清掃更多的淋巴結(jié)。本研究中，RAMIE組能夠清掃更多的淋巴結(jié)（25.53±7.90 VS 21.58±8.80，P＜0.05），與之前報(bào)道的結(jié)果具有一致性[7-10]。Ma M等[13]對(duì)381例食管鱗癌患者的回顧性研究中表明，清掃淋巴結(jié)總數(shù)大于20枚的食管鱗癌患者術(shù)后預(yù)后優(yōu)于清掃淋巴結(jié)總數(shù)小于等于20枚的患者。Yu L等[14]對(duì)579例食管鱗癌患者進(jìn)行回顧性分析得出，術(shù)中清掃淋巴結(jié)總數(shù)是食管鱗癌患者術(shù)后獨(dú)立的預(yù)后因素。Visser E等[15]的薈萃分析指出，提高術(shù)中淋巴結(jié)清掃總量能夠使患者術(shù)后遠(yuǎn)期無(wú)瘤生存時(shí)間和總生存時(shí)間獲益。本研究中，RAMIE有更好的無(wú)瘤生存期(P＜0.05)，進(jìn)一步佐證了術(shù)中清掃淋巴結(jié)總數(shù)的重要性。目前也有研究表明[16]，在常規(guī)病理檢查陰性淋巴結(jié)中，免疫組化分析可見微轉(zhuǎn)移。Hosch等研究表明[17]，淋巴結(jié)中微轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞具有致瘤性和轉(zhuǎn)移性，是影響食管癌預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。機(jī)器人輔助食管癌根治術(shù)能清掃更多的淋巴結(jié)，消除一些潛在的殘余病變，并減少微轉(zhuǎn)移的可能性以及術(shù)后腫瘤的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。這也就進(jìn)一步解釋了RAMIE有更好的無(wú)瘤生存期(P＜0.05)。本研究得出，機(jī)器人輔助食管根治術(shù)與胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)在治療食管鱗狀細(xì)胞癌的總生存期相當(dāng)。Park[7]等對(duì)102例食管鱗狀細(xì)胞癌進(jìn)行回顧性分析得出，機(jī)器人輔助食管根治術(shù)與胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)1、3、5年的無(wú)瘤生存率及總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但一項(xiàng)對(duì)192名食管鱗狀細(xì)胞患者的前瞻性隊(duì)列研究表明，機(jī)器人輔助食管根治術(shù)的1年、3年的無(wú)瘤生存率優(yōu)于胸腹腔鏡食管癌根治術(shù)[8]。本研究的兩種手術(shù)方式術(shù)后的總生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能跟本研究納入的病例數(shù)量少，隨訪時(shí)間短有關(guān)。

通過COX比例風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析影響患者術(shù)后無(wú)瘤生存期的潛在因素，結(jié)果顯示手術(shù)方式、腫瘤分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、術(shù)后輔助治療是影響患者術(shù)后無(wú)瘤生存期的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。腫瘤分化程度、腫瘤浸潤(rùn)深度及區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是國(guó)際公認(rèn)的食管癌癥分期標(biāo)準(zhǔn)[18]，并且是影響預(yù)后和治療決策的主要因素。這表明腫瘤分化程度越差、腫瘤浸潤(rùn)深度越深、區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)量越多的，腫瘤的惡性程度往往越高，術(shù)后無(wú)瘤生存期越短。術(shù)后輔助治療可以清除患者可能存在的微轉(zhuǎn)移病灶，從而減少術(shù)后患者復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移,使患者獲得更好的遠(yuǎn)期效果。根據(jù)研究表明[19-21]，術(shù)前新輔助治療能夠使食管癌患者遠(yuǎn)期生存獲益。然而本次隨訪結(jié)果分析顯示，術(shù)前新輔助治療未能明顯提高患者無(wú)瘤生存期和總生存?？赡芘c以下因素有關(guān)：本研究全組共納入78例，接受新輔助治療的患者共20例，接受新輔助治療的人數(shù)較少，且術(shù)前局部分期較晚。年齡、性別、吸煙、飲酒、病變位置、病變長(zhǎng)度與患者術(shù)后無(wú)瘤生存期差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但并不意味著以上因素對(duì)患者術(shù)后無(wú)瘤生存期沒有影響, 可能與本研究樣本量偏小有關(guān)、隨訪時(shí)間較短有關(guān)。

本研究表明，在可切除食管癌患者手術(shù)方案的選擇上，更傾向于機(jī)器人輔助食管根治術(shù)。因?yàn)檫_(dá)芬奇機(jī)器人手術(shù)系統(tǒng)具有放大的三維手術(shù)視野、靈活的機(jī)械臂，可進(jìn)行更精細(xì)的解剖操作，能夠清掃更多的淋巴結(jié)，消除一些潛在的殘余病變，并減少微轉(zhuǎn)移的可能性，從而有更長(zhǎng)的無(wú)瘤生存期，患者術(shù)后可能有更好的生存獲益。

在此次隨訪分析中，存在單中心、隨訪病例數(shù)較少、隨訪時(shí)間較短等不足。期待多中心、大樣本、長(zhǎng)時(shí)間隨訪的RCT進(jìn)一步印證本研究所得出的結(jié)論。