腦卒中后抑郁中西醫(yī)研究進展

李志超

（河南中醫(yī)藥大學，河南 鄭州 450000）

0 引言

卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）是腦血管并發(fā)癥之一，發(fā)病率高，并嚴重影響患者康復和生活，甚至成為卒中后死亡的重要原因。中西醫(yī)結(jié)合、藥物與非藥物結(jié)合已成為PSD治療的常用方法，現(xiàn)對其綜述如下。

1 西醫(yī)研究

1.1 發(fā)病機制

PSD的發(fā)病機制目前尚無定論，多從遺傳學、生物學、社會心理學、炎癥等四個方面闡述。遺傳學研究表明[1]，引發(fā)PSD的危險因素中個人抑郁及家族病史是可能性最大的。基因研究發(fā)現(xiàn)[2]，5-羥 色 胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）受 體2C基因受到男性PSD的影響大，同時抑郁的發(fā)生還受到5-HT轉(zhuǎn)運蛋白相關(guān)基因、載脂蛋白E基因等的影響，它們之間存在著較為密切的聯(lián)系。生物學研究發(fā)現(xiàn)[3,4]，PSD的發(fā)生是由于卒中后腦內(nèi)與胺類遞質(zhì)相關(guān)的部位損傷所致，額葉皮質(zhì)及邊緣區(qū)單胺能不足可導致自責、悲觀和注意力遲緩，紋狀體單胺能低下可能導致運動遲滯，下丘腦單胺類遞質(zhì)不足可能與失眠、食欲異常密切相關(guān)。近年來，隨著對氯胺酮快速抗抑郁機制的研究深入，位于第三腦室旁分布有人體的“抗犒賞中樞”的外側(cè)僵核逐漸得到重視[5]，其神經(jīng)核團谷氨酸能神經(jīng)元的簇狀放電激動NMDA受體，從而抑制前額皮質(zhì)谷氨酸能神經(jīng)元，負向調(diào)控多巴胺和5-HT系統(tǒng)，引起抑郁焦慮，意志減退和認知減退。社會心理學說認為，突發(fā)卒中使患者神經(jīng)功能缺損，日常生活能力降低，受到當前社會環(huán)境及經(jīng)濟環(huán)境的影響，患者的心理應激障礙較為強烈，在心理上不能保持穩(wěn)定的狀態(tài)，從而使得PSD發(fā)生。其與患者主觀上對于卒中的感受有很大的關(guān)系，同時也伴有焦慮或是抑郁的癥狀。炎癥學說研究認為，抑郁障礙的發(fā)生受到C 反應蛋白的影響，一旦機體出現(xiàn)炎癥將會引發(fā)PSD。炎癥細胞因子能夠?qū)ο虑鹉X-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸產(chǎn)生刺激的作用，使得促腎上腺皮質(zhì)激素及皮質(zhì)醇出現(xiàn)增多的情況，增加了邊緣區(qū)和海馬區(qū)的NE、5-HT、DA的代謝以及上調(diào)相關(guān)酶活性來促使5-HT耗竭從而導致PSD[6]。

PSD主要臨床表現(xiàn)與經(jīng)典抑郁癥的核心癥狀相同，即持續(xù)性情緒低落、興趣減退和精神抑制性運動遲滯；同時作為腦血管疾病的并發(fā)癥，其還具有如下特點[7]：①患者常伴發(fā)焦慮或者軀體化癥狀，抑郁量表評分多為輕中度；②患者多以失眠、疼痛、植物神經(jīng)紊亂等軀體癥狀為主訴，一般并不主動敘述不良情緒體驗；③有些患者表現(xiàn)為藥物及康復治療依從性差，影響康復治療甚至加重相關(guān)癥狀；④PSD患者在認知上也會出現(xiàn)一定的障礙，具體表現(xiàn)為在執(zhí)行能力下較為低下，記憶力衰退，注意力不能集中等。

1.2 診斷和治療

PSD在診斷上是需要一定的標準的，首先是腦卒中后發(fā)病的情況，其次是與抑郁癥疾病的診斷標準相符合。在臨床實踐中除了進行癥狀學的診斷，同時還要結(jié)合抑郁評估量表的評分情況。PSD的治療原則是在循證醫(yī)學證據(jù)的指導下，以患者的自身情況為準，從多個風險因素進行充分的考慮，并遵循患者的意愿，采用的具體治療手段包括心理治療法、藥物治療法及康復訓練治療法等，且在具體的治療中根據(jù)患者的情況去選擇某一種治療手段，或是聯(lián)合應用多種治療手段，從而達到最佳的效果。卒中患者多為中老年并常伴有高血脂、高血壓等軀體器質(zhì)性疾病，故PSD治療劑量應根據(jù)不同的患者去進行選擇，初始劑量一定要低于推薦劑量，以較慢的速度來逐漸增加劑量；給足患者藥物劑量，并按照規(guī)定的療程用藥，在抑郁癥狀緩解后至少應維持治療4～6個月以上，以預防復發(fā)。

目前抗抑郁藥物種類較多[8]，三環(huán)類（tricyclic class，TCAs）起源于上世紀五六十年代，其藥理為阻斷去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，增加突觸間的濃度，而且具有抗膽堿作用，代表藥物有丙咪嗪、阿米替林、多慮平等。因副作用較大今已少用，然而因其療效確切，在難治性抑郁癥的治療上仍有價值。單胺氧化酶抑制劑，該類藥物通過抑制單胺氧化酶，降低兒茶酚胺的代謝滅活，增加突觸部位的兒茶酚胺的含量，從而充分發(fā)揮出抗抑郁的效果，目前已有選擇性單胺氧化酶藥物（如司來吉蘭等）應用于PSD的臨床報告。因與高酪胺類食物及其他藥物聯(lián)用時不良反應多（如血壓升高[9]），故限制了其臨床使用。選擇性5-HT再攝取抑制劑目前是應用較多的藥物，該藥物的優(yōu)越性使其取代了TCA，并成為治療PSD的一線藥物，常用的藥物有氟西汀、帕羅西汀、舍曲林、氟伏沙明、西酞普蘭和艾司西酞普蘭等；此類藥物自上世紀九十年代問世后，就取代TCA成為一線抗抑郁藥物。SSRIs的常見不良反應包括惡心、嘔吐、便秘或腹瀉，大部分的患者能夠耐受，患者的癥狀經(jīng)過一定時間的治療也會逐漸緩解直至消失[4]。有循證醫(yī)學證據(jù)表明，舍曲林和艾司西酞普蘭在具體的治療應用中，無論是有效性還是安全性都有很大的優(yōu)勢。在此類藥物中，艾司西酞普蘭的5- HT回收抑制選擇性最高，在理論上分析不良反應/療效是最低的。選擇性去甲腎上腺素再攝取抑制劑能夠有效阻斷去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運體，抑制神經(jīng)元突觸前膜對NE的再攝取，增加了細胞外去甲腎上腺素的濃度，并促進了腎上腺素能神經(jīng)的傳遞。常見的藥物有瑞波西汀、托莫西汀。此類藥能使NE神經(jīng)中樞興奮，增加中樞警醒性，引起焦慮和失眠；同時興奮外周交感神經(jīng)，可導致心動過速，誘發(fā)心率失常；并能收縮前列腺平滑肌，加重排尿困難副作用，PSD患者較少使用。去甲腎上腺素及特異性5-HT抗抑郁藥(NaSSA)常見不良反應有鎮(zhèn)靜、口干、食欲異常等。褪黑素受體激動劑：褪黑素可以降低腸上皮細胞和血腦屏障的通透性，抗炎癥，從而抗抑郁、抗失眠，抗焦慮。阿戈美拉汀是一種褪黑素類似物，由法國施維雅公司開發(fā)。其可以激動褪黑素MT1和MT2受體，同時阻斷GABA中間神經(jīng)元的5-HT2C受體,導致NE神經(jīng)元脫抑制性興奮，在改善抑郁癥患者的失眠癥狀上有其優(yōu)勢，但因其有潛在肝毒性，且抗抑郁療效不突出，限制了其臨床應用。氯胺酮：氯胺酮的快速抗抑郁作用早在21世紀初被一些臨床試驗所證實，但因其有濫用傾向，故少有進一步研究。近年其抗抑郁效果逐漸被闡明，小劑量氯胺酮可以阻斷松果體僵核GABA神經(jīng)元的NMDA受體，臨床證實其能快速改善急性自殺和快感缺失。2019年，左旋氯胺酮（Spravato）被FDA批準用于治療難治性抑郁癥。安非他酮：抑制NE和DA回收轉(zhuǎn)運體，增加NE和DA能傳導，對阻滯性抑郁效果較好，但因易感失眠和激惹，同時會影響血壓心率，引起尿頻、尿潴留等副作用，不利于具有冠心病和心衰患者和老年男性患者使用，療效和耐受性不如SNRIs類。其他類如曲唑酮、黛力新等其作用機制各不相同，已被應用于臨床。此外還有非藥物的各種治療方法。

2 中醫(yī)研究

2.1 病因病機

卒中后抑郁在中醫(yī)病證里可歸為郁證范疇。早在《素問·本神論》中就記載：“愁憂者，氣閉塞而不行?！薄吨T病源候論-結(jié)氣候》中說：“結(jié)氣病者，憂思之所生也。心之所存，深有所止，氣留而不行，故結(jié)于內(nèi)?！倍贾该鲬n思會導致氣機郁結(jié)?！督饏T要略》中記載了屬于郁證的臟躁及梅核氣兩種病癥的特點及治療方劑?！毒霸廊珪び糇C》：“凡五氣之郁，則諸病皆有，此病因郁而病也?！敝赋鑫鍤庵?，因病而郁；情志之郁，因郁而病，兩者有所不同。進入現(xiàn)代，對郁證的病因病機研究逐漸細化深入。田衛(wèi)衛(wèi)[10]認為中風后抑郁是在腎虛精虧、臟腑功能衰憊的基礎上，氣機郁滯，血行不暢，痰濁內(nèi)生，致氣、血、痰郁膠結(jié)，痹阻腦絡，神明失用。許宏霞[11]認為,中風后郁證出現(xiàn)的氣機不暢是由腎虛所致,腎虛則氣血、五臟俱虛,氣血運行乏力,故氣機不暢。中風后抑郁癥的發(fā)病可概括為腎虛導致中風的發(fā)生,進一步導致腦的功能失常及氣血、臟腑功能的失調(diào)導致郁證。綜上可知：郁證的病因總屬情志所傷，發(fā)病與肝關(guān)系最為密切，其次涉及心、腦、脾、髓。肝失疏泄，脾失健運，心失所養(yǎng)，腦髓衰減，臟腑氣血陰陽失調(diào)而發(fā)為郁證，氣機郁滯為其基本病變。

PSD可歸屬張景岳所言“因病而郁”范疇，中風與郁證皆與肝、腦、心關(guān)系密切，二者相互影響，而致病遷延難解。中風病病因有憂思惱怒，情志過極，五志所傷，這也是郁證發(fā)生的誘因；中風后氣機逆亂，痰瘀內(nèi)生，損及人體陰陽氣血，肝郁脾虛、腦神失養(yǎng)、神失所藏而發(fā)為郁病；中風后患者情志不暢，更容易出現(xiàn)氣機郁滯，肝郁克脾，加重病變；而痰濁、瘀血又可以阻礙氣機，三者相互影響，其病機多由實轉(zhuǎn)虛，虛實夾雜。

2.2 辨治特點

歷代中醫(yī)典籍關(guān)于郁證積累了豐富的辯證論治經(jīng)驗?！督饏T要略》對于痰氣郁結(jié)之梅核氣、心神失養(yǎng)所致臟躁，分別創(chuàng)制半夏厚樸湯以化痰行氣，甘麥大棗湯以潤養(yǎng)心神；《丹溪心法》創(chuàng)立六郁湯、越鞠丸等行氣解郁方劑；《景岳全書》柴胡疏肝散，《太平惠民和劑局方》逍遙散均廣泛用于臨床。《中醫(yī)內(nèi)科學（新世紀第二版）》將郁證分為六類：肝氣郁結(jié)證，氣郁化火證，心脾兩虛型，痰氣郁結(jié)證，心神失養(yǎng)證，心腎陰虛證。同時指出郁證一般病程較長，遣方用藥不宜峻猛，理氣活血的同時應避免破氣破血，若需清熱祛痰應注意顧護脾胃，免傷正氣；指明精神治療對本證意義重大，“郁證全在病者能移情易性”。

相關(guān)藥理研究[12,13]表明，逍遙散可以有效提高神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE以及DA水平，對患者抑郁情緒的改善和早期康復都有積極影響。單味中藥研究也證實，柴胡皂苷可以對單胺類遞質(zhì)的降低產(chǎn)生一定的逆轉(zhuǎn)作用，減輕腦卒中對神經(jīng)細胞造成的損傷，發(fā)揮了較好的神經(jīng)保護作用[14]。當歸所含的苯酚類成分可以有效提高機體腦神經(jīng)遞質(zhì)水平，對抑郁癥狀能產(chǎn)生較好的抑制作用；而茯苓和白術(shù)具有鎮(zhèn)靜催眠、調(diào)節(jié)情緒和養(yǎng)心安神的功效[15]。中醫(yī)藥結(jié)合現(xiàn)代工藝技術(shù)研發(fā)的中成藥，擴大了中藥應用市場?？挂钟糁谐伤幠壳笆褂幂^多的有解郁丸、烏靈膠囊、解郁安神片、疏肝解郁膠囊等。其作用機制與草藥一致，多與調(diào)節(jié)不同腦區(qū)的5-HT、NE等神經(jīng)遞質(zhì)、增強中樞的鎮(zhèn)靜等有關(guān)。上述中成藥使用方便，副作用小，并少見有抗抑郁西藥導致的撤藥反應?；颊咭缽男暂^好，因口服劑量小，組方固定，故多用于門診輕癥。

針灸治療中風后抑郁癥方法簡單、療效確切、副作用小，患者依從性較高。目前主要有醒腦開竅法、穴位埋線法、頭針、電針等療法。研究顯示，針刺治療可以有效減輕缺血腦組織興奮性遞質(zhì)毒性，有利于腦缺血部位受損神經(jīng)功能恢復，進而改善了患者的抑郁狀態(tài)[16]。針刺治療還可調(diào)控機體炎性細胞因子的合成和分泌，降低體內(nèi)血清炎癥因子的表達水平，進而影響了基底神經(jīng)節(jié)以及額葉皮質(zhì)當中的5-HT表達水平，改善了卒中后抑郁的癥狀[17]。另有學者[18]認為穴位針刺是通過對神經(jīng)遞質(zhì)水平調(diào)節(jié)發(fā)揮了擴張血管、改善患者腦部血流灌注的作用[19]。有關(guān)動物研究分析了針刺對卒中后抑郁大鼠海馬神經(jīng)元的保護作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺治療可以修復海馬神經(jīng)元的損傷，有效改善卒中后抑郁大鼠的行為癥狀，而其作用機制可能與對海馬組織中單胺類神經(jīng)遞質(zhì)含量的調(diào)節(jié)有關(guān)[20]。針刺還可以有效調(diào)節(jié)卒中后抑郁大鼠下丘腦功能，對于平衡神經(jīng)系統(tǒng)各遞質(zhì)水平、減輕抑郁狀態(tài)有積極作用[21]。

在諸多治療方式中，針藥聯(lián)合治療顯示出高于單獨西藥治療的效果，且治療的不良反應發(fā)生率也相對較低[22]。丁慧琴等[23]在研究中對比氟西汀治療和氟西汀聯(lián)合電針治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)針藥聯(lián)合治療可以有效調(diào)節(jié)患者的5-羥吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）水平，抗抑郁總有效率顯著優(yōu)于單獨使用氟西汀治療。唐顯群等[24]使用帕羅西汀聯(lián)合中藥解郁丸治療卒中后抑郁患者，總有效率達到90%。相關(guān)Meta分析發(fā)現(xiàn)，針刺聯(lián)合藥物的治療在降低卒中后抑郁患者的HAMD評分、NIHSS評分以及提高日常生活能力和總有效率方面均優(yōu)于單純的西藥治療[25-27]。

3 目前存在的問題

腦梗死患者PSD的患病率高于不區(qū)分卒中類型的PSD患病率，提示兩者PSD的發(fā)生機制可能有所不同。中醫(yī)對PSD的證候分型不統(tǒng)一，雖臨床研究較多，但重復性差，難以推廣應用；治療上偏重于西醫(yī)。目前SSRIs類抗抑郁藥起效時間常大于兩周，且需緩慢加量，不利于卒中后患者急性、亞急性期的治療與康復訓練。近年來，米那普侖、氫溴酸伏硫西汀等抗抑郁新藥得到廣泛應用，其與中醫(yī)藥聯(lián)合治療PSD的臨床試驗較為滯后，一定程度影響了治療方案的優(yōu)選。