支氣管哮喘患者小氣道與上氣道炎癥相關(guān)性的臨床研究

張琳　王臨英　陳衛(wèi)松　　朱丹　　俞龍

[摘要] 目的 分析支氣管哮喘患者小氣道與上氣道炎癥相關(guān)性的臨床研究。 方法 選取浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金華醫(yī)院2018年9月至2019年9月收治的60例初診支氣管哮喘患者，按照其上氣道炎癥指標(biāo)鼻呼出一氧化氮（nNO）水平，將患者分別納入低水平組（nNO<500 ppb）、高水平組（nNO≥500 ppb），根據(jù)哮喘病情控制分級(jí)開展對(duì)應(yīng)治療，對(duì)比兩組患者治療前后哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分、肺功能、總免疫球蛋白E（IgE）以及呼出氣一氧化氮（FeNO）、肺泡一氧化氮（CaNO）濃度變化，分析小氣道炎癥指標(biāo)（CaNO）與上氣道炎癥（nNO）的相關(guān)性，及其與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)。 結(jié)果 60例患者中，39例nNO≥500 ppb，納入高水平組，其余21例納入低水平組。兩組治療1年后ACT評(píng)分均較治療前升高，低水平組治療前、治療1年后ACT評(píng)分均高于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療1年后FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF均較治療前升高，低水平組治療前、治療1年后上述指標(biāo)均高于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。兩組治療1年后IgE、FeNO、CaNO、nNO均較治療前下降，低水平組治療前、治療1年后上述指標(biāo)均低于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。Pearson相關(guān)性分析示，nNO與CaNO呈正相關(guān)（r=0.688，P<0.05）。完全控制+部分控制組治療前IgE、FeNO、CaNO、nNO均低未控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。 結(jié)論 支氣管哮喘患者小氣道與上氣道炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，且小氣道、上氣道炎癥反應(yīng)越明顯，其病情控制難度更高。

[關(guān)鍵詞] 支氣管哮喘;小氣道;上氣道炎癥;相關(guān)性

[中圖分類號(hào)] R562.25? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）12-0103-05

Clinical study of the correlation between small airway and upper airway inflammation in patients with bronchial asthma

ZHANG Lin1? ?WANG Linying2? ?CHEN Weisong2? ?ZHU Dan2? ?YU Long2

1.Department of Otorhinolaryngology， Head and Neck Surgery， Affiliated Jinhua Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Jinhua? ?321000， China; 2.Department of Respiratory Medicine， Affiliated Jinhua Hospital， Zhejiang University School of Medicine， Jinhua? ?321000， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical study of the correlation between small airway and upper airway inflammation in patients with bronchial asthma. Methods Sixty patients with newly diagnosed bronchial asthma who were admitted to the Affiliated Jinhua Hospital of Zhejiang University School of Medicine from September 2018 to September 2019 were selected. According to their upper airway inflammation index， nasal exhaled nitric oxide （nNO） levels， the patients were divided into the low-level group （nNO<500 ppb）， high-level group （nNO≥500 ppb）. The corresponding treatment was carried out according to the asthma control grading. The asthma control test（ACT） scores， lung function， total immunoglobulin E（IgE） as well as changes in the concentration of exhaled nitric oxide（FeNO） and alveolar nitric oxide （CaNO） between the two groups before and after treatment were compared. The correlation between small airway inflammation indicators（CaNO） and upper airway inflammation（nNO）， and its association with patient prognosis was analyzed. Results Among the 60 patients， 39 patients with nNO≥500 ppb were included in the high-level group， and the remaining 21 patients were included in the low-level group. The ACT scores of the two groups were higher after one year of treatment than before treatment. The ACT scores of the low-level group were higher than those of the high-level group before and after one year of treatment. The difference was statistically significant （P<0.05）. The FVC， FEV1/FVC， FEV1%pred， and PEF of the two groups after one year of treatment were all higher than those before treatment. The above indicators of the low-level group were higher than those of the high-level group before treatment and one year after treatment. The difference was statistically significant（P<0.05）. The IgE， FeNO， CaNO， and nNO of the two groups decreased after one year of treatment. The above indicators of the low-level group before treatment and after one year of treatment were lower than those of the high-level group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Pearson correlation analysis showed that nNO and CaNO were positively correlated， r=0.688（P<0.05）. IgE， FeNO， CaNO， and nNO in the complete control+partial control group were lower before treatment in the uncontrolled group， and the difference was statistically significant（P<0.05）. Conclusion In patients with bronchial asthma， the small airway and upper airway inflammation are closely related， and the more obvious the inflammation of the small airway and upper airway， the more difficult it is to control the disease.

[Key words] Bronchial asthma; Small airway; Upper airway inflammation; Correlation

支氣管哮喘是一種慢性炎癥性呼吸系統(tǒng)疾病，與氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥密切相關(guān)，其病理生理改變包括平滑肌痙攣、上皮破損、細(xì)胞脫落、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、氣道水腫所致氣道阻塞等[1]。數(shù)據(jù)表明，我國(guó)目前支氣管哮喘患者超過3000萬，且發(fā)病率、住院率呈上升趨勢(shì)，據(jù)估計(jì)，到2025年，全球新發(fā)哮喘患者將達(dá)到1億[2]。既往研究顯示，哮喘患者呼出氣一氧化氮（FeNO）顯著高于非哮喘人群，故FeNO已成為氣道炎癥的主要監(jiān)測(cè)指標(biāo)[3]，近年來，也有研究發(fā)現(xiàn)，鼻呼出一氧化氮（nNO）可反映上呼吸道炎癥、肺泡一氧化氮（CaNO）濃度則與小氣道炎癥密切相關(guān)[4]。因此，在支氣管哮喘的治療與管理中，同時(shí)監(jiān)測(cè)FeNO、nNO和CaNO，有望為病情控制、預(yù)后評(píng)估提供一定參考。然而，目前臨床尚無關(guān)于支氣管哮喘患者小氣道與上氣道炎癥相關(guān)性及其對(duì)患者預(yù)后影響的報(bào)道，為彌補(bǔ)這一空白，此次研究選取60例患者開展對(duì)照分析，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

將我院2018年9月至2019年9月收治的60例支氣管哮喘患者納入此次病例對(duì)照研究?；颊呒{入標(biāo)準(zhǔn)：（1）參照2017年版全球哮喘防治創(chuàng)議（Global INitiative for Asthma，GINA）指南[5]，明確支氣管哮喘診斷，入組前未接受支氣管哮喘相關(guān)治療;（2）年齡18～70歲;（3）依從性佳，能夠配合相關(guān)檢查，對(duì)此次研究知情同意且自愿參與。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并肺部感染、慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴(kuò)張癥、肺結(jié)核、肺間質(zhì)病等其他呼吸系統(tǒng)疾病;（2）合并心、肝、腎等臟器嚴(yán)重病變;（3）合并其他炎癥性疾病或免疫系統(tǒng)病變;（4）入組前4周內(nèi)有呼吸道感染史，或入組前1個(gè)月內(nèi)有糖皮質(zhì)激素使用史。本研究已征得我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，批件號(hào)XS170150。

于患者入組時(shí)檢測(cè)其nNO水平，囑患者檢測(cè)當(dāng)天禁飲用酒精、咖啡類飲料，禁被動(dòng)吸煙，禁進(jìn)食高硝酸鹽食物，禁劇烈運(yùn)動(dòng)，當(dāng)天禁用支氣管舒張劑、白三烯受體拮抗劑等藥物，檢查前不能行肺功能、支氣管激發(fā)試驗(yàn)及誘導(dǎo)痰檢查，利用操作界面向受試者講解各檢測(cè)步驟要點(diǎn)。使用NO分析儀，自一側(cè)鼻腔抽氣，另一側(cè)鼻腔保持暢通，抽氣時(shí)間10 s，儀器自動(dòng)顯示nNO濃度。按照患者上氣道炎癥指標(biāo)nNO水平檢測(cè)結(jié)果，將nNO<500 ppb者納入低水平組，將nNO≥500 ppb者納入高水平組[6]。

60例患者中，39例nNO≥500 ppb，納入高水平組，其余21例納入低水平組。低水平組平均年齡（57.11±8.49）歲，男16例，女5例;高水平組平均年齡（56.85±9.02）歲，男26例，女13例。兩組年齡（t=0.109，P=0.914）、性別比例（χ2=0.590，P=0.443）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 治療及檢測(cè)方法

按照兩組患者哮喘病情控制分級(jí)開展對(duì)應(yīng)治療，控制藥物包括吸入糖皮質(zhì)激素、白三烯調(diào)節(jié)劑、長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑、緩釋茶堿等，緩解藥物包括速效吸入β2-受體激動(dòng)劑、全身用激素、吸入性抗膽堿能藥物、短效茶堿等，根據(jù)患者實(shí)際情況選擇個(gè)體化治療方案。分別于治療前、治療1年后，評(píng)價(jià)兩組患者哮喘控制測(cè)試（ACT）評(píng)分、肺功能、總免疫球蛋白E（IgE）以及呼出氣一氧化氮（FeNO）、肺泡一氧化氮（CaNO）濃度變化，分析小氣道炎癥指標(biāo)（CaNO）與上氣道炎癥（nNO）的相關(guān)性，及其與患者預(yù)后的關(guān)聯(lián)。ACT評(píng)分方法[7]：采用標(biāo)準(zhǔn)的ACT問卷。由經(jīng)過培訓(xùn)具有支氣管哮喘診治經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師詳細(xì)向患者及家屬解釋ACT的測(cè)試要求和填寫方法，由患者自行填寫后，計(jì)算出ACT得分，ACT=25分為完全控制20～<25分為部分控制，ACT<20分為未控制;按照患者病情控制情況分未控制、完全控制+部分控制亞組，對(duì)兩亞組患者治療前小氣道與上氣道炎癥指標(biāo)進(jìn)行對(duì)比。肺功能采用日本CHEST肺功能儀檢測(cè)，檢測(cè)指標(biāo)包括用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼氣肺容積（FEV1）、FEV1占預(yù)計(jì)值百分比（FEV1%pred）及峰值呼氣流速（PEF）。IgE測(cè)定采用免疫熒光分析儀，F(xiàn)eNO、CaNO檢測(cè)設(shè)備與nNO相同。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

對(duì)本臨床研究的所有數(shù)據(jù)采用SPSS 18.0進(jìn)行分析，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，并采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料均符合正態(tài)分布，以（x±s）表示，滿足方差齊性則采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，若方差不齊，則采用校正t檢驗(yàn);相關(guān)性分析采用Pearson法，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者ACT評(píng)分變化比較

兩組治療1年后ACT評(píng)分均較治療前升高，低水平組治療前、治療1年后ACT評(píng)分均高于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.2兩組患者肺功能變化比較

兩組治療1年后FVC、FEV1/FVC、FEV1%pred、PEF均較治療前升高，低水平組治療前、治療1年后上述指標(biāo)均高于高水平組（P<0.05）

2.3 小氣道與上氣道炎癥指標(biāo)變化比較

兩組治療1年后IgE、FeNO、CaNO、nNO均較治療前下降，低水平組治療前、治療1年后上述指標(biāo)均低于高水平組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

2.4 小氣道與上氣道炎癥指標(biāo)的相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)性分析示，nNO與CaNO呈正相關(guān)，r=0.688（P<0.05）。

2.5 不同預(yù)后患者治療前小氣道與上氣道炎癥指標(biāo)比較

完全控制+部分控制組治療前IgE、FeNO、CaNO、nNO均低未控制組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

3 討論

支氣管哮喘是一種發(fā)病率高的易反復(fù)發(fā)作的慢性炎性氣道疾病，難以治愈，發(fā)病后導(dǎo)致患者產(chǎn)生呼吸困難、咳嗽、胸悶等臨床癥狀，易反復(fù)發(fā)作，生活質(zhì)量隨之降低，對(duì)患者生命安全造成了極大的威脅。應(yīng)及早進(jìn)行干預(yù)，可較好控制病情，減少哮喘發(fā)作次數(shù)，減輕機(jī)體臟器損傷。因此對(duì)哮喘患者小氣道及上氣道炎癥評(píng)估及相關(guān)預(yù)后評(píng)估有助于幫助患者對(duì)疾病有正確的認(rèn)識(shí)，減輕患者的心理負(fù)擔(dān)，增加患者在疾病診療中的主觀能動(dòng)性，減少哮喘的發(fā)作次數(shù)，更好的控制患者病情，提高患者的生活質(zhì)量，有助于降低醫(yī)療成本[8-9]。

目前國(guó)內(nèi)多采用一些經(jīng)過臨床驗(yàn)證的哮喘控制評(píng)估工具評(píng)估哮喘控制水平，如ACT、哮喘控制問卷（ACQ），哮喘治療評(píng)估問卷（ATAQ）等，尚缺乏對(duì)哮喘患者預(yù)后評(píng)估的客觀指標(biāo)[10]。本研究通過探索支氣管哮喘患者nNO、FeNO、CaNO的相關(guān)性，并是否對(duì)哮喘患者預(yù)后評(píng)估的價(jià)值的研究，探討哮喘患者采用治療方案前后上述值是否可以有效預(yù)測(cè)該患者的疾病嚴(yán)重程度、是否有助于該患療效的預(yù)判，為臨床醫(yī)師對(duì)哮喘患者療效的預(yù)估提供客觀依據(jù)。

nNO是一種無創(chuàng)、簡(jiǎn)便、快速的非侵入性鼻腔炎癥監(jiān)測(cè)方法，口、鼻呼出氣NO濃度能夠反映機(jī)體上、下氣道炎癥的嚴(yán)重程度，本研究以nNO 500 ppb作為界值，將患者分為低水平組、高水平組，即氣道嗜酸性炎癥水平的高低，結(jié)果顯示，低水平組治療前、治療1年后ACT評(píng)分均高于高水平組，說明氣道炎癥越高，患者哮喘癥狀越重，且早期氣道炎癥水平較高者，經(jīng)治療后雖然氣道炎癥水平能夠得到一定緩解，其氣道炎癥程度仍高于早期氣道炎癥水平較低者。同時(shí)，更高的氣道炎癥水平也伴隨著較差的肺功能，以及更高的IgE、FeNO、CaNO，其中，IgE主要反映機(jī)體變態(tài)反應(yīng)狀態(tài)，與嗜酸細(xì)胞的浸潤(rùn)和組織病理改變有關(guān)[10-11];FeNO為特異性哮喘氣道炎性標(biāo)志物，既往研究顯示，與肺功能指標(biāo)相比，F(xiàn)eNO與支氣管哮喘患者氣道功能的關(guān)系更為緊密，且在預(yù)測(cè)哮喘急性發(fā)作、指導(dǎo)吸入性糖皮質(zhì)激素用藥方面有著重要意義[12]，同時(shí)，F(xiàn)eNO越高，患者小氣道功能異常越嚴(yán)重[13];CaNO是反映小氣道炎癥的新型指標(biāo)[14]，由于小氣道在氣道阻力中所占比例較小，僅占約10%，多數(shù)學(xué)者僅將大氣道功能作為評(píng)價(jià)哮喘嚴(yán)重程度和治療效果的主要指標(biāo)[15]，但近年來，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)，小氣道炎癥在哮喘的發(fā)生發(fā)展中扮演了重要角色，且隨著CaNO的升高，患者進(jìn)展至難治性哮喘的風(fēng)險(xiǎn)也隨之上升[16]，故有觀點(diǎn)認(rèn)為，CaNO的檢測(cè)與FeNO同樣重要[17]。本研究高水平組治療前后IgE、FeNO、CaNO均更高，在印證上述結(jié)論的同時(shí)，也意味著小氣道炎癥與上氣道炎癥均與支氣管哮喘的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，此外，Pearson相關(guān)性分析示，nNO與CaNO呈正相關(guān)，說明支氣管哮喘患者小氣道與上氣道炎癥反應(yīng)存在密切關(guān)聯(lián)。

通過對(duì)比不同控制效果患者氣道炎癥指標(biāo)，可以發(fā)現(xiàn)，病情未控制者機(jī)體上下氣道、小氣道炎癥反應(yīng)均更為明顯，說明早期監(jiān)測(cè)患者小氣道與上氣道炎癥狀態(tài)，對(duì)于預(yù)測(cè)其治療效果并調(diào)整治療方案有著重要指導(dǎo)意義，且FeNO、CaNO、nNO的監(jiān)測(cè)均具有無創(chuàng)性，亦可為治療進(jìn)程中的療效評(píng)估提供重要參考[18]。

綜上所述，支氣管哮喘患者小氣道與上氣道炎癥狀態(tài)密切相關(guān)，且小氣道、上氣道炎癥反應(yīng)越明顯，其病情控制難度更高，根據(jù)患者氣道反應(yīng)狀態(tài)可預(yù)測(cè)其治療效果，并針對(duì)治療期間氣道反應(yīng)狀態(tài)變化調(diào)整治療方案，有助于改善患者預(yù)后質(zhì)量、降低哮喘急性發(fā)作次數(shù)，值得進(jìn)一步關(guān)注。

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（收稿日期：2020-12-11）