兒童暴發(fā)性心肌炎的臨床特點(diǎn)及體外膜肺氧合救治效果分析

劉桂良，梁珍花，王 敏，朱瑞凱，黃翰武，張 健，石 磊，陳升鑫，陳祥榮，丘國(guó)政，呂立文

急性暴發(fā)性心肌炎(acute fulminant myocarditis,AFM)是兒童心肌炎中最嚴(yán)重的類型，起病驟急，病情進(jìn)展迅速，很快出現(xiàn)危及生命的心源性休克、惡性心律失常，甚至心臟驟停。如不及時(shí)診斷和干預(yù)，早期病死率較高，但度過(guò)危險(xiǎn)期后，長(zhǎng)期預(yù)后良好[1]。體外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)已被證實(shí)是AFM的一種有效的循環(huán)支持手段，接受ECMO支持的AFM兒童的平均存活率高達(dá)60%～75%[2]。近年來(lái)，我國(guó)開(kāi)展兒童ECMO的醫(yī)療中心逐漸增多，但主要集中在經(jīng)濟(jì)較發(fā)達(dá)的東部一線城市[3]。我院兒科-急診ECMO團(tuán)隊(duì)于2018年開(kāi)始應(yīng)用ECMO救治兒童AFM 8例，效果良好，現(xiàn)分析如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析我院兒科2018-07～2020-12接受靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合(venoarterial extracorporeal membrane oxygenation,VA-ECMO)支持的8例AFM患兒的臨床資料，年齡6.5歲(2月～13歲)，男5例，女3例，體重20.5 kg(4.6～58 kg)。納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡<18歲，符合《兒童心肌炎診斷建議(2018年版)》中心肌炎的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，并有起病驟急，病情進(jìn)展迅速的特點(diǎn)，出現(xiàn)明顯的血流動(dòng)力學(xué)異常，并需要血管活性藥物支持。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、心肌病、心內(nèi)膜彈力纖維增生癥、心肌致密化不全。ECMO的上機(jī)指征采用《體外膜氧合支持兒科暴發(fā)性心肌炎專家共識(shí)》的建議[2]：(1)心臟指數(shù)<2 L/(m2·min)，左心室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)<40%～45%；(2)持續(xù)性組織低灌注，乳酸>4.0 mmol/L，進(jìn)行性加重；(3)持續(xù)性低血壓；(4)大劑量血管活性藥物維持下仍存在低血壓，或血管活性藥物評(píng)分(Vasoactive-inotropic Score,VIS)≥20分，進(jìn)行性升高；(5)惡性心律失常，積極干預(yù)仍不能維持有效循環(huán)；(6)心搏驟停經(jīng)常規(guī)心肺復(fù)蘇15 min仍不能維持自主循環(huán)。

1.2治療方法 ECMO的建立和管理采用《體外膜氧合支持兒科暴發(fā)性心肌炎專家共識(shí)》的建議[2]：ECMO流量維持在80%的心排量，穩(wěn)定生命體征，減輕心臟負(fù)荷，償還氧債。逐步減停血管活性藥物。采用全身肝素抗凝，活化的全血凝固時(shí)間(activated coagulation time,ACT)維持在160～200 s，活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time,APTT)維持在正常值上限的1.5～2.0倍。限液利尿，酌情保持每日液體負(fù)平衡10%。ECMO建立后呼吸機(jī)采用中等、半量支持條件。撤機(jī)的時(shí)機(jī)根據(jù)心功能恢復(fù)的情況而定，并采用撤機(jī)試驗(yàn)，將ECMO流量逐漸降低至“空轉(zhuǎn)狀態(tài)”[10～20 ml/(kg·min)]，如生命體征和血?dú)飧黜?xiàng)指標(biāo)良好則拔管撤機(jī)。8例患兒在ECMO前均使用了2種或2種以上血管活性藥物，VIS峰值60分(15～215分)。均單獨(dú)或聯(lián)合使用抗病毒藥物，包括利巴韋林、奧司他韋、干擾素和更昔洛韋。合并細(xì)菌感染者，經(jīng)驗(yàn)性或根據(jù)藥敏結(jié)果使用抗菌藥物。常規(guī)予甲強(qiáng)龍沖擊治療[10 mg/(kg·d)，連用3 d后減量]，療程1～2周。6例患兒接受激素和丙種球蛋白的聯(lián)合沖擊治療，丙種球蛋白總量1～2 g/kg。5例患兒進(jìn)行了心肺復(fù)蘇(4例因心臟停搏，1例因室撲后心率明顯下降)，其中1例因完全性房室傳導(dǎo)阻滯(complete atrioventricular block,CAVB)、反復(fù)心跳停搏，安裝了臨時(shí)心臟起搏器。4例患兒出現(xiàn)多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS)，其中3例進(jìn)行了連續(xù)性腎臟替代治療(continuous renal replacement therapy,CRRT)。ECMO支持方面，7例行VA-ECMO，1例行體外心肺復(fù)蘇(extracorporeal cardiopulmonary resuscitation,ECPR)。

2 結(jié)果

2.1一般資料、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果 本研究8例AFM患兒首發(fā)臨床表現(xiàn)以消化道或呼吸道等心外癥狀為主，6例伴神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)：如意識(shí)障礙、暈厥和抽搐。炎癥指標(biāo)中度升高：白細(xì)胞(white blood cell,WBC)13.7×109/L(7.0×109/L～24.0×109/L)，C反應(yīng)蛋白(C-reactive protein,CRP)21.5 mg/L(5.0～46.0 mg/L)，降鈣素原(procalcitonin,PCT)2.5 ng/ml(0.7～13.0 ng/ml)。乳酸明顯升高[8.8 mmol/L(2.7～20.0 mmol/L)]。心肌損傷方面，所有病例的肌酸激酶同工酶(creatine kinase isoenzyme-MB,CK-MB；參考值0～4.94 ng/ml)和高敏肌鈣蛋白T(high-sensitivity troponin T,hs-TnT；參考值0～0.1 ng/ml)均升高，CK-MB 66.5 ng/ml(5～208 ng/ml)，hs-TnT 1.7 ng/ml(0.2～>10 ng/ml)。所有患兒腦鈉尿肽前體(pro brain natriuretic peptide,pro-BNP；參考值0～300 pg/ml)均顯著升高[23 652 pg/ml(3 245～>35 000 pg/ml)]。7例患兒心電圖出現(xiàn)各種惡性心律失常：包括CAVB 4例，其中2例CAVB合并室性逸搏心律伴間歇性心臟停搏，1例CAVB發(fā)展為室顫，最后心臟停搏而死亡；其余3例分別為室性心律失常伴間斷心臟驟停需安裝臨時(shí)心臟起搏器(例1)、室撲(例4)、陣發(fā)性室性心動(dòng)過(guò)速(例7)。心臟超聲評(píng)估：所有患兒的LVEF下降明顯，LVEF 29%(10%～44%)。左心增大5例。臨床病原學(xué)檢測(cè)6例呈陽(yáng)性：巨細(xì)胞病毒(cytomegalovirus,CMV)2例，乙型流感病毒1例，肺炎鏈球菌3例，金葡菌2例，肺炎支原體(Mycoplasma pneumoniae,MP)2例，卡他莫拉菌1例，4例呈混合感染。見(jiàn)表1。

表1 8例AFM患兒的一般資料、臨床表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

2.2治療及預(yù)后 ECMO支持時(shí)間91 h(20～190 h)，兒科重癥監(jiān)護(hù)病房(pediatric intensive care unit,PICU)住院時(shí)間9 d(9～18 d)。預(yù)后方面，ECMO撤機(jī)成功7例，出院存活6例，存活患兒神經(jīng)功能正常，且心功能均恢復(fù)良好，出院時(shí)LVEF 68%(60%～72%)。發(fā)生并發(fā)癥3例，其中1例(例7)出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥：右額顳葉腦出血伴中線左移，大腦鐮下疝，最終腦死亡，其余并發(fā)癥為ECMO術(shù)口輕度滲血及環(huán)路少量附壁血栓。見(jiàn)表2。例6 ECMO下心臟停搏的心臟超聲所見(jiàn)見(jiàn)圖1，例7撤機(jī)后4.5 h的頭顱CT所見(jiàn)見(jiàn)圖2。

表2 8例AFM患兒的治療及預(yù)后

心臟停搏期間主動(dòng)脈瓣無(wú)法開(kāi)放，左心擴(kuò)張，排空障礙，左心室內(nèi)見(jiàn)云霧狀回聲

3 討論

3.1AFM是兒童心血管系統(tǒng)的危重疾病，臨床表現(xiàn)缺乏特異性，多以心外表現(xiàn)為主，起病驟急，病情進(jìn)展迅速，病死率為9.8%～75.0%[5]?；純撼Ｒ孕耐獍Y狀就診[5]，容易誤診為呼吸道感染或胃腸炎，為早期診斷帶來(lái)困難。本研究8例患兒中僅有1例大齡兒童有典型的胸痛等心血管癥狀，其余均以心外癥狀起病。值得關(guān)注的是，6例AFM患兒早期有神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，包括意識(shí)障礙、暈厥和抽搐，考慮與大腦灌注不良有關(guān)。提示首診醫(yī)師應(yīng)重視心臟體查和組織低灌注表現(xiàn)[6]，對(duì)可疑病例，及時(shí)完善心電圖、心肌損傷標(biāo)志物、胸片和心臟彩超檢查，而早期不適當(dāng)?shù)妮斠河锌赡芗又夭∏椤?/p>

3.2心肌炎大都以病毒感染為主。但本研究中患兒的細(xì)菌感染指標(biāo)呈中度升高，且病原學(xué)提示4例以混合感染為主，考慮病毒感染后繼發(fā)細(xì)菌感染可能。值得注意的是3例患兒培養(yǎng)出肺炎鏈球菌。既往認(rèn)為肺炎鏈球菌感染可引起臨床少見(jiàn)的感染性心內(nèi)膜炎或心包炎[7]，當(dāng)出現(xiàn)嚴(yán)重侵襲性鏈球菌感染合并心功能不全時(shí)，常解釋為膿毒性心肌頓抑。但有研究發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌可直接侵犯心肌細(xì)胞，并通過(guò)不同的機(jī)制誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡和壞死[8-9]。這一結(jié)論不但在靈長(zhǎng)類動(dòng)物狒狒的心肌中得到驗(yàn)證[10]，也在人類AFM尸檢的心肌中看到類似現(xiàn)象[11]。這些證據(jù)展示了肺炎鏈球菌對(duì)心臟的直接侵犯和毒性作用，提示針對(duì)性的抗菌藥物治療不容忽視。但本研究未行心內(nèi)膜活檢，無(wú)法證實(shí)臨床病原菌與AFM致病菌之間的關(guān)系。心內(nèi)膜活檢是心肌炎診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，但屬于侵入性檢查，在急性期活檢風(fēng)險(xiǎn)高，且陽(yáng)性率較低，對(duì)治療的指導(dǎo)作用有限[12]。心內(nèi)膜活檢與臨床病原學(xué)檢測(cè)一致性較差，有學(xué)者認(rèn)為對(duì)于AFM無(wú)需常規(guī)進(jìn)行臨床病原學(xué)檢查。本研究根據(jù)病原學(xué)結(jié)果，給予積極的抗病毒和抗菌藥物治療，炎癥指標(biāo)下降明顯，故認(rèn)為應(yīng)該重視臨床病原學(xué)檢測(cè)，至少對(duì)繼發(fā)的細(xì)菌感染具有較大治療指導(dǎo)意義。

3.3有研究回顧性分析12 489例兒童心肌炎的心電圖，發(fā)現(xiàn)13.0%發(fā)生室性心律失常，后者大大提高了對(duì)ECMO的需求率，死亡率也明顯上升，8倍于非室性心律失常的其他心肌炎患兒[13]。CAVB在AFM急性期較常見(jiàn)，而CAVB有大概率發(fā)展為室性心動(dòng)過(guò)速，甚至心臟驟停[14]，臨床表現(xiàn)為突發(fā)的致命性血流動(dòng)力學(xué)紊亂。本研究7例患兒出現(xiàn)了惡性心律失常，4例入院心電圖存在CAVB，其中2例CAVB在ECMO支持過(guò)程中有短暫的間歇性心臟停搏，干預(yù)后較快恢復(fù)，1例(例8)CAVB經(jīng)歷了室撲、室顫，最后因心臟停搏行緊急ECPR，但搶救無(wú)效死亡。警示臨床醫(yī)師，當(dāng)AFM出現(xiàn)惡性心律失常時(shí)，心臟處于極度脆弱狀態(tài)，即使干預(yù)后可短暫恢復(fù)的竇性節(jié)律，也不能麻痹大意，應(yīng)及時(shí)予ECMO支持或者ECMO隨時(shí)處于床旁備用狀態(tài)。本研究8例患兒均存在嚴(yán)重左室收縮功能障礙，其中5例伴左心增大。雖然VA-ECMO將大部分血液從右房引流，極大減輕了左心室前負(fù)荷，但同時(shí)也增加了左心室后負(fù)荷。如心臟功能嚴(yán)重受損，可能會(huì)出現(xiàn)左室排空障礙，甚至主動(dòng)脈瓣無(wú)法開(kāi)放，引起左心壓力升高并室腔擴(kuò)張，造成心肌耗氧量增加的同時(shí)又影響了心肌灌注，不利于左心功能的恢復(fù)[15]。此時(shí)，左心減壓非常重要。本研究中的病例6，在ECMO期間出現(xiàn)心臟間斷停搏，期間心臟超聲顯示：左心增大，主動(dòng)脈瓣無(wú)法打開(kāi)，左心室內(nèi)瘀滯的血液呈云霧狀回聲。緊急予間斷心臟按壓，并考慮安裝臨時(shí)心臟起搏器或左心減壓，但患兒較快恢復(fù)了竇性心律，且射血分?jǐn)?shù)40%，主動(dòng)脈瓣重新打開(kāi)，左心室內(nèi)的云霧狀回聲也隨之消失，故取消了上述決策。所有存活患兒出院時(shí)心功能恢復(fù)良好。1例患兒在恢復(fù)期行心臟MRI檢查，提示心肌纖維化。心肌酶、心電圖和心臟彩超無(wú)法有效評(píng)估AFM的預(yù)后。心臟MRI不僅能夠評(píng)估心臟結(jié)構(gòu)和心功能，還能反映心肌水腫、充血、壞死和纖維化等多種病理改變[15]。其中心肌水腫和對(duì)比劑延遲強(qiáng)化(late gadalinum enhancement,LGE)改變能夠反映AFM的心肌病變程度，在評(píng)估AFM的預(yù)后中起到一定的作用[16]。但AFM急性期病情不穩(wěn)定，心臟MRI檢查風(fēng)險(xiǎn)較高，可在恢復(fù)期及隨訪過(guò)程中進(jìn)行。

3.4本研究ECMO撤機(jī)成功7例，出院存活6例，達(dá)到國(guó)內(nèi)的兒童ECMO中心水平[17-18]，接近國(guó)外成熟ECMO中心水平[19-20]。但因樣本量較少，可比性欠佳。AFM患兒接受ECMO支持的相關(guān)并發(fā)癥，主要包括患兒因素和ECMO因素。前者突出表現(xiàn)為診斷的及時(shí)性和早期干預(yù)的有效性，因?yàn)樾脑葱孕菘艘鸬臋C(jī)體缺血、缺氧的時(shí)間越長(zhǎng)，發(fā)展為MODS的概率越高，后者與更高的死亡率有關(guān)?？紤]到大腦對(duì)缺血、缺氧的高敏感性，在ECMO上機(jī)前可能已存在不同程度的缺氧、缺血性損害，導(dǎo)致腦血流自動(dòng)調(diào)節(jié)受損，可能與后續(xù)的急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷相關(guān)。ECMO因素包括全身抗凝、管路血栓形成、設(shè)備故障(如氧合器功能障礙)等情況。全身抗凝管理是兒童ECMO管理的難點(diǎn)，目前沒(méi)有最佳的實(shí)踐指南，大多推薦定期監(jiān)測(cè)APTT和ACT，結(jié)合血栓彈力圖等指標(biāo)綜合評(píng)估，進(jìn)行個(gè)體化管理。肝素在抗凝血酶Ⅲ(antithrombin Ⅲ,ATⅢ)≥70%時(shí)才能充分發(fā)揮抗凝作用。受疾病消耗和生理性低ATⅢ等因素的影響，患兒ATⅢ水平常低于上述標(biāo)準(zhǔn)，需定期監(jiān)測(cè)ATⅢ，必要時(shí)及時(shí)輸注新鮮冰凍血漿進(jìn)行補(bǔ)充。本研究ECMO設(shè)備總體運(yùn)行良好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的機(jī)械并發(fā)癥。但例7在撤離ECMO 4.5 h后突然出現(xiàn)瞳孔不等大，對(duì)光反射消失，急查頭顱CT提示大量顱內(nèi)出血并腦疝形成，最后腦死亡?；仡櫰銭CMO期間的相關(guān)參數(shù)，抗凝目標(biāo)和血壓波動(dòng)均在可接受的范圍，故未能明確病因，不除外腦血管畸形可能，但僅限于推測(cè)。ECMO期間，患兒處于深度鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛狀態(tài)，神經(jīng)癥狀體征缺乏，僅通過(guò)觀察瞳孔變化遠(yuǎn)不能滿足神經(jīng)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)的要求。常規(guī)的頭顱影像學(xué)檢查(頭顱CT、MRI)因轉(zhuǎn)運(yùn)風(fēng)險(xiǎn)高、設(shè)備不兼容等局限也無(wú)法進(jìn)行實(shí)時(shí)全面地評(píng)估。當(dāng)前，基于腦生理各個(gè)層面的多模態(tài)腦功能監(jiān)測(cè)(包括腦組織氧飽和度、經(jīng)顱多普勒、床旁腦電圖等)有望在評(píng)估ECMO兒童急性神經(jīng)損傷方面發(fā)揮重要作用[21]。

綜上所述，ECMO是救治AFM患兒的有效方法，可提高存活率，改善預(yù)后。對(duì)于AFM合并惡性心律失?；純?，盡早上機(jī)或ECMO隨時(shí)處于備用狀態(tài)也許是更好的策略。急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷是ECMO支持的嚴(yán)重并發(fā)癥，采用多模態(tài)腦功能監(jiān)測(cè)技術(shù)，進(jìn)行實(shí)時(shí)動(dòng)態(tài)的腦功能評(píng)估，預(yù)測(cè)或早期診斷急性神經(jīng)系統(tǒng)損傷，從而完善ECMO管理策略和指導(dǎo)早期干預(yù)，可有望改善神經(jīng)系統(tǒng)預(yù)后，這是今后研究的重點(diǎn)和難點(diǎn)。