兒童原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)功能障礙3例病例報(bào)告

李雪靜 徐 丹 王穎碩 周云連 程蓓蕾 陳志敏

1 病例資料

例1 男，14歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰14年，加重4 個(gè)月”入浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬兒童醫(yī)院(我院)。患兒出生時(shí)因“新生兒呼吸窘迫綜合征”住院，此后反復(fù)咳嗽、咳痰，未予重視，抗感染治療后癥狀可稍緩解。4個(gè)月前咳嗽、咳痰加重。胸部CT示，右肺呈2個(gè)肺葉，左肺似見水平裂，呈三葉肺，右肺上葉舌段及左肺中下葉支氣管擴(kuò)張，右位心(圖1A)，胸腹內(nèi)臟轉(zhuǎn)位。鼻-鼻竇炎病史10余年。父母非近親結(jié)婚。體格檢查：上頜竇區(qū)壓痛，雙肺可聞及痰鳴音，心尖搏動(dòng)點(diǎn)位于右鎖骨中線第5肋間內(nèi)側(cè)1.5 cm，余查體未見異常。輔助檢查：血常規(guī)、結(jié)核感染T細(xì)胞檢測(cè)、免疫功能、痰培養(yǎng)、肺泡灌洗液培養(yǎng)均未見異常。腹部B超探及肝臟位于左上腹，脾臟位于右上腹，提示腹腔臟器反位。副鼻竇CT示雙側(cè)額竇未氣化，雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇炎和雙下鼻甲肥厚(圖1B)。纖維支氣管鏡檢查左、右支氣管結(jié)構(gòu)反位，支氣管黏膜活檢纖毛電鏡結(jié)果(圖1C)：纖毛參差不一，個(gè)別纖毛見3個(gè)中央微管，橫斷面可見外動(dòng)力蛋白臂(ODA)部分缺失，符合原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)功能障礙(PCD)?；驒z測(cè)發(fā)現(xiàn)，CCDC114基因復(fù)合雜合變異c.702-705dup和c.-41-2A>C ，導(dǎo)致氨基酸改變p.P236Afs*11，Sanger測(cè)序驗(yàn)證顯示2個(gè)變異位點(diǎn)分別來源于患兒父母。診斷：Kartagener綜合征(KS)。

例2 男，10歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰半年余，加重1月余”入我院?；純篏1P1，足月剖宮產(chǎn)，否認(rèn)窒息史，出生后因“新生兒肺炎”在當(dāng)?shù)刈≡褐委?具體不詳)。自幼反復(fù)咳嗽、咳痰，有鼻塞、流膿涕癥狀，口服或靜脈抗感染治療后可緩解，但易反復(fù)，3歲后每年1～2次下呼吸道感染病史。父母、弟弟體健，父母非近親結(jié)婚。舅舅有支氣管擴(kuò)張及不育病史。體格檢查：雙側(cè)鼻竇區(qū)壓痛，雙肺未聞及干濕啰音，心尖搏動(dòng)點(diǎn)位于右鎖骨中線第5肋間內(nèi)側(cè)1 cm，余查體未見異常。輔助檢查：血常規(guī)、免疫功能、肺泡灌洗液培養(yǎng)均未見異常。腹部B超探及肝臟位于左上腹，脾臟位于右上腹，提示腹腔臟器反位。胸部CT示左肺舌葉支氣管擴(kuò)張，右位心(圖1D)；副鼻竇CT示，雙側(cè)上頜竇、篩竇和蝶竇炎，雙側(cè)下鼻甲黏膜稍增厚(圖1E)。純音域測(cè)聽正常。常規(guī)通氣肺功能檢查：最大肺活量實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比82.2%、第1 s用力呼氣容積實(shí)測(cè)值占預(yù)計(jì)值百分比82%、1 s率84%，提示輕度阻塞性通氣功能障礙。纖維支氣管鏡檢查左、右支氣管結(jié)構(gòu)反位，支氣管黏膜活檢纖毛電鏡(圖1F)顯示，纖毛參差不齊，倒伏狀，與微絨毛混雜分布，可見“9+2”微管結(jié)構(gòu)異常的纖毛，表現(xiàn)為個(gè)別纖毛外周微管不成對(duì)及少數(shù)缺失，外動(dòng)力臂部分缺失，內(nèi)動(dòng)力臂及放射輻溶解模糊，符合PCD診斷?；驒z測(cè)：DNAAF1基因雜合變異c.1022_1023delAA(p.Q341fs*10)和c.1930A>T(無義突變)。缺少患兒父親檢測(cè)樣本，經(jīng)Sanger測(cè)序驗(yàn)證c.1930A>T變異來源于患兒母親。診斷KS。

圖1 3例原發(fā)性纖毛運(yùn)動(dòng)功能障礙患兒的影像學(xué)表現(xiàn)

例3 男，9歲，因“反復(fù)咳嗽、咳痰2年余，再發(fā)2個(gè)月”入院?；純喝朐呵?年出現(xiàn)反復(fù)咳嗽、咳痰，經(jīng)抗感染治療后緩解，但易反復(fù)。入院前2個(gè)月再次出現(xiàn)咳嗽、咳黃痰，無發(fā)熱、喘息，胸部CT提示右肺中葉支氣管擴(kuò)張(圖1G)?；純合礕2P1，足月剖宮產(chǎn)，否認(rèn)窒息史，生后40 d因“肺炎”在當(dāng)?shù)刈≡褐委?具體不詳)，此后多次肺炎住院。1歲開始反復(fù)流膿涕，6歲時(shí)鼻竇CT提示雙側(cè)上頜竇、篩竇、蝶竇和額竇炎(圖1H)，抗感染治療可緩解，病情易反復(fù)。父母、弟弟體健，父母非近親結(jié)婚。體格檢查：雙側(cè)副鼻竇區(qū)壓痛，雙肺可未聞及干濕啰音，余查體未見異常。輔助檢查：肺功能基本正常。家屬拒絕纖維支氣管鏡黏膜活檢?；驒z測(cè)示：DNAH5基因雜合變異c.6647delA(p.Lys2216ArgfsTer20)和c.8029C>T(p.Arg2677Ter)，缺少患兒父母檢測(cè)樣本，診斷PCD。

2 討論

本文3例患兒均有自幼反復(fù)呼吸道感染、慢性鼻竇炎、支氣管擴(kuò)張病史，2 例為合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的KS。反復(fù)呼吸道感染可表現(xiàn)為咳嗽、咯膿痰、咯血、呼吸困難等癥狀，常易誤診為一般的慢性支氣管炎、慢性肺炎、哮喘和肺結(jié)核。而鼻竇炎及支氣管擴(kuò)張需必要的影像學(xué)檢查協(xié)助診斷。Cao等[1]總結(jié)了中國(guó)127例PCD患者(包括成人和兒童)，發(fā)現(xiàn)鼻竇炎及支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率分別高達(dá)99.2%和94.1%，Guan等[2]報(bào)告，中國(guó)50例PCD患兒中鼻竇炎和支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率分別為100%和38.1%。兒童PCD支氣管擴(kuò)張發(fā)生率低于成人，雖然PCD本身可引起支氣管擴(kuò)張，但后期反復(fù)肺部感染以及隨之而來的連鎖樣的氣道內(nèi)細(xì)胞、化學(xué)改變又會(huì)反過來引起氣道損傷并加重這種永久性的氣道重塑，兒童PCD診斷年齡小，部分尚未發(fā)生支氣管擴(kuò)張，隨著年齡的增長(zhǎng)，支氣管擴(kuò)張的發(fā)生率會(huì)逐漸增高。本文3例均行鼻竇CT和胸部高分辨CT，均表現(xiàn)為鼻竇炎和支氣管擴(kuò)張，因此推薦臨床懷疑PCD的患兒行鼻竇CT和胸部高分辨率CT檢查，有助于該病的早期發(fā)現(xiàn)。超過50%的兒童和幾乎所有成人PCD患者的支氣管擴(kuò)張主要發(fā)生在下葉和中葉，以右中葉最多見[3]，本文報(bào)道病例的影像學(xué)特征與之相似。

PCD患者從出生至成年均可發(fā)病，部分患兒可在新生兒期出現(xiàn)癥狀，如呼吸急促、咳嗽、咯痰等，甚至出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征。在歐洲，合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD患兒平均診斷年齡為3.5歲，不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位者平均診斷年齡為5.8歲[4]。本文例1和2新生兒期即有呼吸窘迫或新生兒肺炎表現(xiàn)，伴內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，確診年齡分別為14和10歲；例3不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，確診年齡為9.7歲，與王柯等報(bào)告的兒童PCD年齡10～11歲相近[5]，均明顯遲于國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道。國(guó)內(nèi)總結(jié)分析50例兒童PCD病例，顯示平均確診年齡為8.1歲[2]，明顯大于國(guó)外報(bào)道確診年齡，一方面考慮人文環(huán)境和國(guó)內(nèi)部分醫(yī)療機(jī)構(gòu)檢測(cè)技術(shù)的限制因素影響，另一方面也提示我國(guó)接診醫(yī)生對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)和診斷水平仍有待提高。

目前電鏡檢查纖毛超微結(jié)構(gòu)是確診PCD的主要手段，已發(fā)現(xiàn)的纖毛結(jié)構(gòu)異常至少有20余種，其中最常見的結(jié)構(gòu)異常是外動(dòng)力臂缺失。本文行電鏡檢查的2例患兒中，均有外動(dòng)力臂的缺失，與文獻(xiàn)報(bào)道相似。值得注意的是，還有至少30%的PCD患者僅有纖毛功能異常，而無結(jié)構(gòu)變化[6，7]，李瑩等[8]也報(bào)告過纖毛結(jié)構(gòu)正常的PCD病例，因此即使電鏡檢查正常，也不能排除PCD的診斷。同時(shí)纖毛電鏡異常也存在一定的假陽(yáng)性，因感染也可導(dǎo)致繼發(fā)性纖毛超微結(jié)構(gòu)異常，多建議感染控制6周纖毛結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)后再行電鏡檢查[9]。纖毛電鏡的檢查也有一定的局限性，受是否獲得標(biāo)準(zhǔn)足夠的樣本、樣本處理的技術(shù)、圖像結(jié)果的解讀等多種因素的影響。為此，2020年來自14個(gè)國(guó)家18個(gè)研究中心的專家代表共同制定了PCD電鏡檢查的國(guó)際共識(shí)[10]，以促進(jìn)PCD電鏡診斷的標(biāo)準(zhǔn)化。纖毛電鏡的檢查是診斷PCD的重要手段，但已然不再是唯一的“金標(biāo)準(zhǔn)”。

與許多孟德爾遺傳病不同，PCD不是單基因遺傳病，多是雙等位致病基因突變引起，是一種異質(zhì)性遺傳病。目前已有40多個(gè)已知基因突變認(rèn)為可導(dǎo)致PCD，常見的突變基因有DNAH5、DNAI1、CCDC39、CCDC40、DNAAF1和DNAH11等。且PCD變異基因型與纖毛結(jié)構(gòu)缺陷類型密切相關(guān)。本文例1為CCDC114基因復(fù)合雜合變異，支氣管黏膜纖毛結(jié)構(gòu)ODA缺失。例2 為DNAAF1基因雜合變異，支氣管黏膜纖毛結(jié)構(gòu)ODA缺失和IDA溶解模糊。例1和2基因型和纖毛結(jié)構(gòu)表型相關(guān)性與以往報(bào)道相符。例3為DNAH5基因雜合變異，存在PCD相關(guān)癥狀，因患兒家長(zhǎng)不同意對(duì)患兒行氣道黏膜活檢，未確定纖毛結(jié)構(gòu)缺陷類型。例2基因變異DNAAF1c.1022_1023delAA和例3 基因變異DNAH5c.8029C>T的致病性已經(jīng)有文獻(xiàn)報(bào)道[11，12]，余致病基因變異位點(diǎn)均為新發(fā)現(xiàn)位點(diǎn)，經(jīng)蛋白質(zhì)功能預(yù)測(cè)為致病性變異，擴(kuò)充了PCD基因致病位點(diǎn)數(shù)據(jù)庫(kù)。雖然仍有20%～30%的PCD患者在所有相關(guān)基因中未發(fā)現(xiàn)可識(shí)別的致病性基因突變位點(diǎn)，但是分子遺傳學(xué)的發(fā)展必將促進(jìn)PCD早期診斷和治療[13]。

纖毛電鏡及基因檢測(cè)是診斷PCD的重要手段，在北美，PCD的診斷依賴于臨床癥狀(新生兒不明原因呼吸窘迫，6月齡前出現(xiàn)的反復(fù)咳嗽、鼻塞，內(nèi)臟轉(zhuǎn)位，4條中至少符合2條)、nNO、TEM和基因檢測(cè)的綜合考慮[14]。我國(guó)成人及兒童PCD診斷流程可參考2020年P(guān)CD診斷與治療專家共識(shí)[15]和2018年兒童PCD診斷與治療專家共識(shí)[16]，確診需有PCD典型病史聯(lián)合纖毛TEM異?；虼_定的雙等位基因致病性突變。由于PCD缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的診斷流程，且兒科醫(yī)生對(duì)PCD疾病的認(rèn)識(shí)不足，尤其對(duì)不合并內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的PCD易發(fā)生漏診和延遲診斷。我們的經(jīng)驗(yàn)是，對(duì)于沒有內(nèi)臟轉(zhuǎn)位的患兒，具有以下臨床特征時(shí)，需警惕PCD可能：①新生兒不明原因呼吸窘迫；②慢性咳嗽、咳痰；③支氣管擴(kuò)張；④慢性鼻竇炎、鼻息肉；⑤反復(fù)呼吸道感染；⑥慢性分泌性中耳炎、聽力下降或傳導(dǎo)性耳聾。雖然上述表現(xiàn)常與其他呼吸系統(tǒng)疾病難以鑒別，但是如有幾種情況同時(shí)存在，需高度警惕PCD，應(yīng)進(jìn)一步詢問患者的父母是否系近親結(jié)婚，以及家族中有無類似癥狀患者，必要時(shí)進(jìn)一步檢查明確或排除診斷。PCD也需要與囊性纖維化、原發(fā)性免疫功能缺陷、遷延性細(xì)菌性支氣管炎、彌漫性泛細(xì)支氣管炎等疾病相鑒別。因我國(guó)鮮有醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展nNO篩查及HVMA，故綜合臨床表現(xiàn)、纖毛電鏡檢查及基因檢測(cè)有助于PCD早期診斷，同時(shí)應(yīng)加強(qiáng)兒科醫(yī)師對(duì)PCD的認(rèn)識(shí)，在出現(xiàn)不可逆的肺損傷之前，盡早診斷和治療，以提高PCD患兒的生存質(zhì)量。