吸入激素聯(lián)合奧馬珠單抗治療中重度兒童過敏性哮喘合并過敏性鼻炎自身前后對照試驗

彭俊爭 樊慧峰 張彩鳳 陳容珊 趙斯靜 何春卉

奧馬珠單抗為重組人源免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體，在國外臨床應(yīng)用于兒童哮喘已有10余年，研究表明其對于6歲以上兒童及成人中重度過敏性哮喘的療效肯定[1-3]。由于費用昂貴等原因，未能同步應(yīng)用于國內(nèi)，關(guān)于中國哮喘兒童應(yīng)用奧馬珠單抗的有效性和安全性臨床報告不多。本文報告中重度過敏性哮喘合并過敏性鼻炎兒童接受吸入激素聯(lián)合奧馬珠單抗治療的自身前后對照試驗的結(jié)果。

1 方法

1.1 倫理 本研究已獲得廣州醫(yī)科大學(xué)附屬廣州市婦女兒童醫(yī)療中心(我院)倫理委員會審批通過，倫理號：穗婦兒GCP(IEC)批字[2020]第21號。

1.2 納入標準 ①2019年1月至2020年7月在我院呼吸?？崎T診符合中重度過敏性哮喘合并過敏性鼻炎診斷的年齡6～18歲兒童[4,5]，②征得患兒及其監(jiān)護人同意愿意接受吸入激素+奧馬珠單抗治療，并簽署知情同意書；③能夠負擔(dān)16周療程費用；④使用奧馬珠單抗前血清IgE 75～1 500 IU·mL-1，且排除其他疾病引起的高IgE血癥；⑤生命體征平穩(wěn)；⑥哮喘非急性期發(fā)作狀態(tài)。

1.3 治療方案 吸入激素分級治療方案如下。①第三級治療：吸入布地奈德/福莫特羅80 μg/4.5 μg，q 12 h；②第四級治療：吸入布地奈德/福莫特羅80 μg/4.5 μg,q 6～8 h；③第五級治療：吸入布地奈德/福莫特羅80 μg/4.5 μg,q 6 h,口服強的松。過敏性鼻炎治療藥物：每日每側(cè)鼻孔糠酸莫米松鼻噴霧劑 50 μg。

奧馬珠單抗治療方案：①注射用奧馬珠單抗為諾華公司產(chǎn)品(批號：SCN79)，保存于2～8℃專柜冰箱。②依據(jù)《奧馬珠單抗治療過敏性哮喘的中國專家共識》[6]，規(guī)律皮下注射16周。③劑量≤150 mg可同一個部位(雙上臂三角肌區(qū))，劑量>150 mg分2～4個部位，分別于雙上臂三角肌區(qū)和雙大腿外側(cè)中段皮下注射。④根據(jù)患兒體重及血清總IgE水平，對照奧馬珠單抗藥物說明書上的劑量表選擇相應(yīng)的治療劑量，每次75～600 mg，間隔2～4周。⑤注射護士接受專門培訓(xùn)。⑥不良事件觀察處置：治療室配備搶救藥物及相關(guān)設(shè)備，如出現(xiàn)不良反應(yīng)，按照反應(yīng)類型及嚴重程度處理，立即停止給予藥；予吸氧、肌注腎上腺皮質(zhì)、激素等救治處理；首次注射后在院觀察2 h，以后注射后在院觀察0.5 h。每次注射前護士均詢問最近2～4周的不良事件，第1次注射后的第3 d電話隨訪不良事件。

1.4 觀察指標

1.4.1 主要觀察指標 支氣管哮喘控制：①4～11歲采用兒童哮喘控制測試(C-ACT)進行評分，評估過去4周內(nèi)哮喘妨礙日?；顒印⒂绊戇\動、喘息致夜間覺醒等，1～4題由兒童獨立完成(每題4個選項，0～3分)，5～7題由家長獨立完成(每題6個選項，0～5分)，得分范圍0～47分，≥20分為哮喘得到控制，<20分為哮喘未控制。②≥12歲兒童采用ACT評分，評估過去4周內(nèi)哮喘控制程度，共5個問題，均由患兒獨立完成(每題5個選項，0～5分)，得分范圍0～25分，<20分為哮喘未控制，～24分為部分控制，25分為完全控制。C-ACT/ACT評分在治療前后增長≥3分定義為治療有效。于注射后在院觀察時間內(nèi)，由接受相關(guān)培訓(xùn)的?？谱o士開展問卷調(diào)查。

1.4.2 次要觀察指標 ①鼻炎和咳嗽癥狀情況：均采用視覺模擬評分法(VAS)，患兒根據(jù)自身感受在標記0～100 mm的直線上劃記相應(yīng)刻度表示鼻炎和咳嗽癥狀的程度，其中0代表無癥狀，100代表癥狀最嚴重。②哮喘兒童生活質(zhì)量(PAQLQ)評估：適用7～16歲哮喘患兒，癥狀維度10題、活動受限維度5題、情感維度8題，得分越高提示生活質(zhì)量越佳，由患兒獨立完成。③兒童生存質(zhì)量量表pedsQLTM3.0 哮喘模塊[7]用于評估2～6歲兒童，4個維度(哮喘的癥狀、治療相關(guān)問題、憂慮、溝通)28個問題。每個問題的回答選項分為0(0分)、1(25分)、2(50分)、3(75分)、4(100分) 5個等級。 總表的分數(shù)為各問題分數(shù)的總和除以全量表應(yīng)答問題數(shù)，滿分為100分，分數(shù)越高，說明生存質(zhì)量越好，由患兒家長獨立完成。④肺功能：第1 s用力呼氣容量(FEV1) 、FEV1占預(yù)計值百分比(FEV1% Pred) 、1 s率(FEV1/ FVC) 、小氣道參數(shù)等肺功能指標及呼出氣一氧化氮濃度(FeNO)等。⑤身高及體重增長情況：采用同一身高體重測量儀進行測量，被測試者赤足，身著輕裝立正姿勢站在身高體重測量儀的底板上(上肢自然下垂，足跟并攏，足尖分開呈60度)，記錄身高、體重，并對應(yīng)中國兒童生長曲線百分位[8]。

1.4.3 評估時點 C-ACT、ACT、VAS評分以及PAQLQ/pedsQLTM3.0哮喘模塊于每次奧馬珠單抗注射前和治療16周進行評分，在接受過相關(guān)培訓(xùn)的專科護士陪同下完成；肺功能、身高和體重于奧馬珠單抗治療開始前和完成16周時評估。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 采用統(tǒng)計學(xué)軟件GraphPad Prism 8.0分析處理數(shù)據(jù)，符合正態(tài)分布的計量資料采用xˉ±s表示,多組間比較采用重復(fù)測量資料的方差分析(多組間兩兩比較采用LSZ法), 2組間比較采用配對t檢驗，非正態(tài)分布資料采用M(IQR) 表示，比較采用非參數(shù)檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 符合本文納入標準的35例中重度過敏性哮喘伴過敏性鼻炎患兒進入分析，其中男22名，女13名，年齡(9.3±2.6)歲，體重(31±9.6)kg；身高(134.8±13.8)cm；屋塵螨過敏23例，粉塵螨過敏22例，牛奶過敏5例，全蛋過敏6例；哮喘3和4級治療方案共32例，5級治療方案3例；WBC(7.5±1.6)×109·L-1，嗜酸性粒細胞比例(5.7±2.5)%，平均IgE水平340(168～583) IU·mL-1。

2.2 奧馬珠單抗治療前后臨床療效比較 表1顯示，奧馬珠單抗治療4周后C-ACT/ACT評分、鼻炎和咳嗽VAS評分、PAQLQ/pedsQLTM3.0哮喘模塊評估好轉(zhuǎn)，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其中1例奧馬珠單抗治療4周后出現(xiàn)C-ACT評分下降，回顧病史，因治療期間劇烈運動后出現(xiàn)喘息，繼續(xù)治療后C-ACT評分逐步改善。35例患兒治療16周后較治療前C-ACT/ACT評分改善均>3分，治療16周后鼻炎和咳嗽VAS評分、PAQLQ/pedsQLTM3.0哮喘模塊評估均較治療4周后進一步改善。其中4例對于吸入激素抵觸，要求激素總量盡量少，相關(guān)評分也均有改善。

表1 過敏性哮喘合并過敏性鼻炎患兒吸入激素聯(lián)合奧馬珠單抗治療前后臨床評估(xˉ±s)

2.3 治療前后肺功能及FeNO評估比較 表2顯示，奧馬珠單抗治療16周后，肺功能和FeNO評估指標均較治療前明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

表2 吸入激素聯(lián)合奧馬珠單抗治療前后肺功能及FeNO評估比較(xˉ±s)

2.4 治療前后身高、體重增長情況評估 表3顯示，35例患兒治療16周后，身高均較治療前增高，平均增長(3.8±4.0)cm，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，身高百分位數(shù)增長差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；32例患兒治療16周后體重較治療前增加，平均增加(2.9±3.3)kg，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)，體重百分位數(shù)增長差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表3 吸入激素聯(lián)合奧馬珠單抗治療前后身高、體重評估比較(xˉ±s)

2.5 治療期間不良反應(yīng)評估 35例患兒均順利完成16周治療，治療期間1例出現(xiàn)注射部位皮膚瘙癢。

3 討論

奧馬珠單抗是首個治療哮喘的靶向藥物，對兒童哮喘療效肯定[9]，但其應(yīng)用于哮喘合并其他過敏性疾病的兒童研究相對少見。本研究中35例中重度過敏性哮喘合并過敏性鼻炎患兒在接受吸入激素聯(lián)合奧馬珠單抗治療4周后C-ACT/ACT評分、咳嗽VAS評分、PAQLQ/pedsQLTM3.0哮喘模塊評估均有改善，只有1例患兒因劇烈運動后出現(xiàn)喘息導(dǎo)致C-ACT評分暫時降低，后繼續(xù)治療癥狀逐步改善，提示奧馬珠單抗不僅有助于過敏性哮喘控制，同時可減少哮喘急性發(fā)作所需緩解藥物的劑量，減少病情惡化到急診就診及住院可能，與國外研究[10]一致。

奧馬珠單抗對其他過敏性疾病如過敏性鼻炎、變應(yīng)性真菌性鼻竇炎、變應(yīng)性皮炎、慢性自發(fā)性蕁麻疹等均有療效[11-14]。本研究中35例患兒全部合并過敏性鼻炎，在接受奧馬珠單抗治療4周后，所有患兒鼻炎VAS評分改善，提示奧馬珠單抗對哮喘兒童合并的過敏性鼻炎治療有效而且起效時間較快。

有資料顯示奧馬珠單抗可改善肺功能FEV1[15-17]，本研究中FEV1/FVC%預(yù)計值治療前后差異有統(tǒng)計學(xué)意義，MEF25%和MEF50%預(yù)計值提高，提示對小氣道通氣功能的改善較明顯，同時FeNO明顯降低可能與嗜酸性氣道炎癥緩解相關(guān)[18]。本研究顯示奧馬珠單抗治療過敏性哮喘合并過敏性鼻炎兒童可明顯減輕氣道炎癥，改善肺功能特別是小氣道通氣功能。

吸入激素對身高生長可能有一定的影響[19-20]，不少患兒家庭對激素治療存在顧慮。本研究中，奧馬珠單抗治療16周后患兒身高均增長，體重亦有相應(yīng)增幅，其原因可能在于：療程中減少了糖皮質(zhì)激素的使用劑量，日間癥狀緩解、運動耐受力增加，夜間癥狀改善、睡眠質(zhì)量好轉(zhuǎn)促進生長激素釋放等。

本研究中1例患兒接受注射后數(shù)分鐘內(nèi)肌注處出現(xiàn)紅色皮疹伴瘙癢，未經(jīng)特殊處理后自行緩解，后續(xù)治療中未再出現(xiàn)，原因不明確，不排除與其輔劑誘發(fā)過敏反應(yīng)相關(guān)。嚴重者可出現(xiàn)全身過敏反應(yīng)[6]，故注射后需嚴格按照指南進行足夠時間的觀察，而不良事件諸如血栓形成[21-22]等未在本研究中觀察到。

綜上所述，奧馬珠單抗應(yīng)用于過敏性哮喘合并過敏性鼻炎兒童中，可早期緩解呼吸道癥狀，改善肺功能，提高生活質(zhì)量，且不影響生長發(fā)育，安全性良好。

本文不足和局限在于，樣本量小，研究對象的觀察時長較短，對奧馬珠單抗的確切療程暫未確定，包括停藥觀察的時機及停藥后相應(yīng)指標的變化未納入研究范圍。