早產(chǎn)兒早期液體負荷與支氣管肺發(fā)育不良的研究

彭愛霞 盧慶暉 董全斌 冷 靜 李 曉 牟小小

1.東莞職業(yè)技術(shù)學院，廣東東莞 523186；2.廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院 （福田）新生兒科，廣東深圳 518034

隨著醫(yī)學的發(fā)展，圍生技術(shù)水平不斷提高，但支氣管肺發(fā)育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）發(fā)病率卻并未改善[1]。BPD是早產(chǎn)兒、尤其是極低出生體重兒常見的并發(fā)癥。由于該病死亡率高，且仍缺乏有效的治療手段，是新生兒重癥監(jiān)護病房最為棘手的問題之一。該病存活者常遺留高反應(yīng)性氣道疾病、反復(fù)呼吸道感染等肺內(nèi)并發(fā)癥[2]，以及喂養(yǎng)困難、生長發(fā)育異常等肺外并發(fā)癥，嚴重影響早產(chǎn)兒生存質(zhì)量[3]，給家庭和社會造成了極大的養(yǎng)育壓力和醫(yī)療負擔[4]。BPD的病因和發(fā)病機制復(fù)雜，關(guān)于高氧、有創(chuàng)機械通氣、感染及遺傳等方面的研究較多，筆者在臨床工作中發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)兒早期液體攝入量與液體代謝也可能是BPD的高危因素，但此方面的文獻較少且結(jié)論不一。因此，本研究采用回顧性病例對照研究方法，以臨床結(jié)局為依據(jù)，在排除出生后明顯畸形、嚴重感染、嚴重窒息、嚴重顱內(nèi)出血及證實遺傳代謝病等干擾因素的情況下，從早產(chǎn)兒生命早期探討液體負荷與BPD發(fā)生的關(guān)系?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用回顧性病例對照研究，選取2017年11月至2020年3月中山大學附屬東華醫(yī)院和廣州中醫(yī)藥大學深圳醫(yī)院收治的無嚴重并發(fā)癥的早產(chǎn)兒63例作為研究對象，按照臨床結(jié)局不同分為BPD組（n=20）和非BPD組（n=43）。納入標準：①出生體重＜1800 g；②胎齡≤35周；③出生后建立了經(jīng)臍靜脈中心靜脈（下腔靜脈）置管，管道通暢有回血，并進行了連續(xù)4 d以上的中心靜脈壓（central venous pressure，CVP）監(jiān)測。排除標準：①重度窒息、呼吸衰竭、顱內(nèi)出血、失血性休克、需擴容的嚴重低血壓、明顯畸形者；②出生后4 d內(nèi)有創(chuàng)機械通氣時間超過6 h、出生后4 d內(nèi)明確診斷感染者；③超聲證實的癥狀性動脈導(dǎo)管未閉需用藥關(guān)閉導(dǎo)管、證實或高度懷疑遺傳代謝性疾病等患兒。BPD診斷標準為：指任何形式氧依賴＞28 d[5]。

1.2 方法及觀察指標

統(tǒng)計所有早產(chǎn)兒性別、胎齡（結(jié)合孕周的胎齡評估）、出生體重、診斷、住院時間、4 d內(nèi)無創(chuàng)和有創(chuàng)通氣時間等一般資料，4 d內(nèi)液體攝入量和4 d內(nèi)CVP為液體負荷指標。其中CVP每4～6小時測定并記錄，直至導(dǎo)管拔除，每例早產(chǎn)兒每天（24 h內(nèi)）取CVP均值作為當天的分析數(shù)據(jù)。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布的計量資料以（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以[M（Q1，Q3）]表示，兩組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

BPD組胎齡和出生體重均小于非BPD組，BPD組住院時間、RDS發(fā)生率和無創(chuàng)通氣時間均大于非BPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；兩組性別比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＝0.855）。見表1。

表1 兩組早產(chǎn)兒一般資料比較

2.2 兩組早產(chǎn)兒液體負荷指標比較

2.2.1 兩組出生后4 d液體攝入量比較 BPD組出生后4 d平均液體入量高于非BPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；BPD組前3 d液體攝入量高于非BPD組，其中第2天比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），第4天略低于非BPD組，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組早產(chǎn)兒液體入量比較[±s，ml/（kg·d）]

表2 兩組早產(chǎn)兒液體入量比較[±s，ml/（kg·d）]

組別 n 第1天 第2天 第3天 第4天 4 d均值BPD組 20 66.56±25.39 92.06±15.77 81.26±16.97 84.74±18.04 80.54±14.42非BPD組 43 62.04±19.11 62.52±13.29 75.92±14.02 85.63±16.45 71.54±12.59 t值 0.785 7.737 1.315 -0.205 2.521 P值 0.435 0.000 0.194 0.839 0.014

2.2.2 兩組出生后4 d CVP比較 BPD組出生后4 d平均CVP高于非BPD組，差異有統(tǒng)計學意義（P＝0.010）。1～4 d CVP值BPD組均高于非BPD組，其中第2、3天比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。

3 討論

3.1 BPD的病因

既往研究表明多基因遺傳[6-7]、早產(chǎn)兒本身肺發(fā)育不成熟，宮內(nèi)外炎癥反應(yīng)引起肺的炎癥損傷、氧中毒、氧化應(yīng)激等是導(dǎo)致BPD的病理機制[1]。胎齡、出生體重、新生兒呼吸窘迫綜合征（neonatal respiratory distress syndrome，NRDS）、敗血癥、呼吸機相關(guān)性肺炎、機械通氣、動脈導(dǎo)管未閉、貧血、肺透明膜病、巨細胞病毒感染等為支氣管肺發(fā)育不良患兒的高危因素[8-9]。本研究在納入研究對象時排除了一些公認的高危因素，從一般資料可以看出，兩組在矯正胎齡、出生體重、無創(chuàng)機械通氣時間上差異均有統(tǒng)計學意義，這與上述文獻結(jié)果是一致的。關(guān)于液體入量是否和BPD的發(fā)生有關(guān)目前研究較少，且結(jié)論不一。有文獻指出，生后早期液體攝入過多[8]、輸液量過多與BPD發(fā)病相關(guān)[10]。但在一項針對液體攝入量對早產(chǎn)兒死亡率與并發(fā)癥發(fā)生率的影響的Meta分析中指出：液體量與BPD發(fā)生率沒有相關(guān)性[11]。本研究著重觀察和分析液體入量和CVP是否和BPD的發(fā)生有關(guān)。從結(jié)果來看，BPD組和非BPD組兩組間的液體入量和CVP是有明顯區(qū)別的。

表3 兩組早產(chǎn)兒CVP比較（±s，cmH2O）

表3 兩組早產(chǎn)兒CVP比較（±s，cmH2O）

組別 n 第1天 第2天 第3天 第4天 4 d均值BPD組 20 3.95±0.76 4.62±0.73 4.55±0.67 4.10±1.01 4.36±0.59非BPD組 43 3.90±1.08 4.05±0.80 3.40±0.83 3.86±0.71 3.94±0.57 t值 0.187 2.696 2.618 1.074 2.654 P值 0.852 0.009 0.011 0.287 0.010

3.2 BPD與液體負荷的探討

新生兒特別是早產(chǎn)兒易出現(xiàn)細胞內(nèi)外液體的不平衡。與腸道吸收不同，靜脈途徑補充液體時營養(yǎng)素無法根據(jù)自身實際需要量進行調(diào)節(jié)，容易發(fā)生液體過多或不足。又由于早產(chǎn)兒存在以下因素：①體重越低心臟泵功能越低；②出生初期，有較多的細胞間液（如肺液）的回吸收；③胎兒循環(huán)轉(zhuǎn)向成人循環(huán)心血管系統(tǒng)尚處于適應(yīng)期；④胎兒循環(huán)時的生理孔道（動、靜脈導(dǎo)管、卵圓孔）處于關(guān)閉過程，胎齡越小歷時越長，對循環(huán)的影響可能越大；⑤胎齡越小泌尿系統(tǒng)排除多余水分的功能越不完善；⑥早期抗低血壓擴容及營養(yǎng)輸注，胎齡越小按體重輸入的液體量越多；這些因素都有絕對或相對增加液體負荷的風險。

血流動力學臨床觀察指標有血壓、心率、心排出量、中心靜脈壓、出入液量等，對于早產(chǎn)兒而言，血壓測量不準確，沒有較為明確的正常參考值，使得無創(chuàng)血壓測量在臨床上應(yīng)用價值不高，建議對于需要監(jiān)測的患兒應(yīng)用有創(chuàng)動脈血壓監(jiān)測。液體攝入量，包括動靜脈輸注量、各種沖管液量、經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)量以及洗胃入量與回抽液量差值等。出液量主要包括尿量、糞便、血液標本的采集和不顯性失水量，臨床實際存在計量困難和不準確的問題。另外吸痰、保暖方法、環(huán)境溫濕度等也會影響出入量的統(tǒng)計?，F(xiàn)在無創(chuàng)超聲心排血量監(jiān)測等檢查手段可以更加精準地反映靜脈容量狀態(tài)，但卻無法做到動態(tài)監(jiān)測，另外有些醫(yī)院并未開展此項技術(shù)，故本研究選取了液體攝入量及CVP作為液體負荷指標，通過回顧性分析臨床數(shù)據(jù)探討它們在早產(chǎn)兒出生初期的變化與BPD發(fā)生的關(guān)系。

3.2.1 BPD與液體攝入量的關(guān)系 生后每天7：00統(tǒng)計前1天（24 h）液體攝入量，包括動靜脈輸注量、各種沖管液量、經(jīng)胃腸道喂養(yǎng)量以及洗胃入量與回抽液量差值等。從結(jié)果可以看出，BPD組早產(chǎn)兒第1～3天每公斤體重每天攝入量大于非BPD組，其中第2天和4天總的平均液量差異有統(tǒng)計學意義，提示液體攝入量越大，BPD發(fā)生的可能性就越大?？赡苁怯捎谝后w負荷增加時，肺動脈血流增加引起血管靜水壓升高，導(dǎo)致肺水腫，肺順應(yīng)性下降；另外肺血流增加可引起中性粒細胞的邊緣化和活化，增加肺炎癥反應(yīng)[12]，可以使得動脈導(dǎo)管開放，而動脈導(dǎo)管開放是BPD發(fā)生的高危因素之一。

3.2.2 BPD與CVP的關(guān)系 本研究采用了臨床上方便可行的CVP監(jiān)測作為液體負荷觀察指標之一，為了排除混雜因素，本研究統(tǒng)一選取了相同的臍靜脈中心靜脈（下腔靜脈）置管方式和位置的患兒作為研究對象。從結(jié)果可以看到BPD組和非BPD組第2、3天的CVP值有明顯區(qū)別，這與本課題前期研究結(jié)果一致[13]，4 d的CVP平均值也有明顯差別。嬰幼兒血流動力學較成人有明顯不同，目前暫無可靠的根據(jù)年齡分層的CVP正常值。本課題前期研究監(jiān)測了早產(chǎn)兒7 d的CVP，得出了1～7 d臨床參考值如下：3.67～4.21，4.03～4.49，3.90～4.33，3.67～4.19，3.29～3.97，3.14～3.94，7 d的平均值為3.80～4.02[14]。本次研究BPD組的1～4 d及4 d的平均CVP值均高于以上參考值。CVP是上腔靜脈和下腔靜脈進入右心房的壓力，能很好地評估右心舒張末期壓力和靜脈回流量，并間接反映右心室充盈壓和右心功能，在指導(dǎo)早產(chǎn)兒補液和器官功能保護方面具有重要意義。Rashid等[15]發(fā)表的一篇Meta分析顯示液體超負荷引發(fā)靜脈回流量增多，CVP增高，導(dǎo)致了臟器功能障礙，增加急性腎損傷的發(fā)生率，延長了機械通氣時間、增加了院內(nèi)病死率，而這些均是BPD發(fā)生的高危因素。

CVP除了受心臟功能、血容量和血管張力影響外，還受許多外部因素的干擾，如機械通氣、標準零點、腹腔壓力等，使測量值不準確。這就要求護士在測量過程中應(yīng)標準化、規(guī)范化操作，盡量減少誤差，以此來準確反映容量狀態(tài)，并結(jié)合其他血流動力學指標， 更好地指導(dǎo)補液和判斷病情。具體操作過程如下。（1）儀器連接。臍靜脈置管成功，回抽血通暢無阻力后，連接壓力傳感器（雅培制藥有限公司）及有創(chuàng)壓力監(jiān)測儀（Dash 4000有創(chuàng)模塊，美國GE公司），肝素生理鹽水（1 U/ml）以0.5 ml/（kg·h）的速度持續(xù)泵入，維持測壓管及臍靜脈導(dǎo)管通暢。（2）測定條件。①患兒安靜；②調(diào)整患兒位置，壓力傳感器探頭呈水平狀態(tài)，傳感器中心位于腋中線水平；③回抽血通暢無阻力；④停止經(jīng)導(dǎo)管輸液及壓力傳感器維持液的輸注；⑤暫停有創(chuàng)或無創(chuàng)通氣；⑥檢測前開放測壓管調(diào)零；⑦監(jiān)測數(shù)值無波動持續(xù)1 min以上。另外，現(xiàn)在臨床上新生兒科常用的壓力監(jiān)測儀對于CVP的感應(yīng)和顯示只能精確到整數(shù)，如果能提高其靈敏度和精確度，顯示至小數(shù)點后1～2位，對于早產(chǎn)兒CVP的判斷和分析將會有一定幫助。

綜上所述，本研究在對63例早產(chǎn)兒早期液體負荷進行回顧性分析時發(fā)現(xiàn)，BPD組的液體入量和CVP有高于非BPD組的趨勢，提示早產(chǎn)兒BPD的發(fā)生可能與出生早期液體負荷升高有關(guān)。但要確切說明該兩項指標與BPD的關(guān)系，還需擴大樣本，納入其他必要觀察指標，進行前瞻性設(shè)計、研究和探索。