中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化并上消化道出血的療效及安全性的Meta分析

羅天賜 李金芳 路月紅 周素芳

1.貴州中醫(yī)藥大學(xué)，貴州貴陽(yáng) 550000；2.貴州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，貴州貴陽(yáng) 550000

肝硬化是各種慢性肝病進(jìn)展至以肝臟慢性炎 癥、彌漫性纖維化、假小葉、再生結(jié)節(jié)和肝內(nèi)外血管增殖為特征的病理階段，代償期可無(wú)明顯癥狀，失代償期以門(mén)靜脈高壓、肝功能減退為臨床特征[1-2]。上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB）是肝硬化最常見(jiàn)、最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一，主要是因?yàn)楦斡不笃诨颊叩拈T(mén)靜脈回流受阻，其全身的某些激素、高動(dòng)力循環(huán)、內(nèi)臟及神經(jīng)介質(zhì)代謝異常，引起門(mén)脈高壓，導(dǎo)致UGIB[3]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，肝硬化是全球第14大常見(jiàn)死因，約1/3肝硬化患者在其病程發(fā)展中將發(fā)生UGIB，其中25%左右出血患者在出血早期即發(fā)生死亡[4-5]。隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，其治療手段在逐漸豐富，包括藥物治療、介入療法、外科手術(shù)、內(nèi)鏡治療等[6]。臨床一般將藥物治療作為針對(duì)該病的初始治療方案，然而單純西藥治療很難達(dá)到理想療效，而且可能加重患者的肝腎功能損害，仍有較多患者最終死于UGIB，因此中醫(yī)藥越來(lái)越多地被引入肝硬化并UGIB的藥物治療方案，并發(fā)揮了積極的作用[7-8]。本研究擬對(duì)中西醫(yī)結(jié)合治療該病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，以期為臨床提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化并UGIB的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究。②對(duì)照組均為西醫(yī)常規(guī)對(duì)癥治療方案，治療組均在對(duì)照組基礎(chǔ)上使用中醫(yī)藥。③已發(fā)表的符合肝硬化并UGIB西醫(yī)學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。④結(jié)局指標(biāo)有臨床總有效率、止血時(shí)間、輸血量、不良反應(yīng)事件發(fā)生率其中一項(xiàng)者。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。②研究對(duì)象為孕婦、哺乳期或者兒童。③組間均衡性差。④?chē)?yán)重的數(shù)據(jù)不全或者錯(cuò)誤。

1.3 文獻(xiàn)檢索策略

通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)、the Cochrane Library、Pubmed、Embase等 公 開(kāi) 發(fā) 表 的 文 獻(xiàn)，中文關(guān)鍵詞為“肝硬化”“上消化道出血”“中西醫(yī)”等；英文關(guān)鍵詞為“upper gastrointestinal bleeding”“l(fā)iver cirrhosis”“traditional Chinese medicine（TCM）”，檢 索 時(shí) 間 為2000年1月 至2020年10月。

1.4 文獻(xiàn)資料提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

由兩位評(píng)價(jià)者獨(dú)立對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)和提取信息。若交叉核對(duì)信息后有分歧，共同商討達(dá)成一致觀點(diǎn)。應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)，共七個(gè)條目：分配隱藏、隨機(jī)序列生成、結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法、受試者和研究人員的盲法、選擇性結(jié)局報(bào)告及其他偏倚。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Review Manager 5.3作為統(tǒng)計(jì)軟件。對(duì)數(shù)據(jù)使用比值比（OR）、加權(quán)均數(shù)差（WMD）、95%可信區(qū)間（CI）進(jìn)行比較分析。異質(zhì)性分析使用χ2檢驗(yàn)，當(dāng)異質(zhì)性P＞0.1且I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型，反之則使用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。Meta分析結(jié)果以森林圖呈現(xiàn)，發(fā)表偏倚使用漏斗圖形式評(píng)估。

2 Meta分析結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

首次檢索相關(guān)研究175篇，經(jīng)過(guò)篩選最終納入16篇[9-24]。文獻(xiàn)篩選流程圖見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入16項(xiàng)隨機(jī)分配研究，其中，采用隨機(jī)數(shù)字表法2項(xiàng)研究[19，24]，拋硬幣隨機(jī)分組法1項(xiàng)[21]，均屬于“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”，按入院順序分組1項(xiàng)[18]研究，屬“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”，其余12項(xiàng)研究未進(jìn)行詳細(xì)描述，屬“不清楚偏倚”；所有研究均未進(jìn)行分配隱藏、未實(shí)施盲法，屬“高風(fēng)險(xiǎn)偏倚”；所有研究數(shù)據(jù)報(bào)道完整，屬“低風(fēng)險(xiǎn)偏倚”；所有研究均不清楚是否有選擇性報(bào)告及其他偏倚，屬“不清楚偏倚”。

2.3 文獻(xiàn)基本特征

所納入研究的發(fā)表時(shí)間在2000年至2020年期間，共涉及研究病例1190例。具體文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

2.4 總有效率的Meta分析結(jié)果

16項(xiàng)研究均討論了總有效率，進(jìn)行異質(zhì)性分析發(fā)現(xiàn)各研究間的異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)（P=1.00，I2=0%），故采用固定效應(yīng)模型，結(jié)果提示兩組總有效率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.65，95%CI（2.48，5.37），P＜0.00001]。見(jiàn)圖2。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征

圖2 兩組總有效率Meta分析的森林圖

2.5 止血時(shí)間的Meta分析結(jié)果

共有8項(xiàng)研究報(bào)道了止血時(shí)間指標(biāo)，其中一項(xiàng)研究[10]的止血時(shí)間數(shù)據(jù)不全，故被排除，共納入項(xiàng)研究進(jìn)行合并分析。因?yàn)楦餮芯恐g異質(zhì)性在可接受范圍外（P＜0.00001，I2=93%），采 用 隨 機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示兩組止血時(shí)間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-9.48，95%CI（-13.46，-5.51），P＜0.00001]。見(jiàn)圖3。

圖3 兩組止血時(shí)間Meta分析的森林圖

2.6 輸血量的Meta分析

共有5項(xiàng)研究報(bào)道了輸血量指標(biāo)，合并分以后異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性在可接受范圍外（P＜0.00001，I2=92%），采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果提示兩組輸血量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[WMD=-124.93，95%CI（-170.01，-79.85），P＜0.00001]。見(jiàn)圖4。

圖4 兩組輸血量Meta分析的森林圖

2.7 并發(fā)癥及不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

共有7項(xiàng)研究對(duì)治療中患者的并發(fā)癥及不良反應(yīng)事件的發(fā)生進(jìn)行了記錄，其中治療組14例，包括惡心嘔吐5例，眩暈1例，腹痛4例，肝性腦病1例，腹膜炎3例，對(duì)照組35例，包括惡心嘔吐8例，眩暈3例，腹痛5例，肝性腦病9例，腹膜炎7例，肝腎綜合征3例。將并發(fā)癥及不良反應(yīng)事件合并為安全性事件，合并分析后，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示各研究間異質(zhì)性在可接受范圍內(nèi)（P=0.35，I2=11%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果提示，兩組并發(fā)癥及不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.37，95%CI=（0.19，0.69），P=0.002]。見(jiàn)圖5。

圖5 并發(fā)癥及不良反應(yīng)事件發(fā)生率的Meta分析

2.8 發(fā)表偏倚

將中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化并UGIB總有效率的16項(xiàng)納入研究進(jìn)行漏斗圖分析，其中橫坐標(biāo)代表各研究的合并OR值，縱坐標(biāo)是OR的對(duì)數(shù)標(biāo)準(zhǔn)誤SE（LogOR），見(jiàn)圖6。由圖可見(jiàn)，納入研究的各坐標(biāo)點(diǎn)基本處于漏斗中上部，沿合并OR值線對(duì)稱(chēng)分布，對(duì)稱(chēng)性較好，考慮本研究存在發(fā)表偏倚可能較小。

圖6 中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化并上消化道出血總有效率文獻(xiàn)發(fā)表偏倚漏斗圖

3 討論

在中醫(yī)上，肝硬化并UGIB屬于“血證”范疇?！毒霸廊珪?shū)》論述血證的病機(jī)：“血?jiǎng)又?，惟火惟氣耳?！睂⒉C(jī)總概為火熱熏灼、迫使血妄行，以及氣虛不能將血液固攝于脈管之中兩類(lèi)。屬火者治當(dāng)清熱瀉火、滋陰降火，屬氣者清氣降氣、補(bǔ)氣益氣，兼以養(yǎng)血止血藥得全。本文納入研究的中醫(yī)治則皆以清熱止血或益氣止血為主，符合血證的治法治則。

目前尚未有中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化并UGIB的Meta分析報(bào)道。本研究結(jié)果表明，與常規(guī)西藥治療比較，中西醫(yī)結(jié)合治療肝硬化并UGIB能提高臨床療效，縮短止血時(shí)間、減少輸血量，且降低并發(fā)癥及不良反應(yīng)的事件發(fā)生率?，F(xiàn)代對(duì)中醫(yī)藥對(duì)治療血證的研究證實(shí)其有一定的止血作用。如中藥炮制后炭劑，其中的鞣質(zhì)、炭素、微量元素有多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的止血作用[25]；大薊、灶心土對(duì)可以抑制纖維蛋白溶解，仙鶴草、紫珠可以作用于血小板，三七、血竭、地榆等可以促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活[26]。先后有多種中藥復(fù)方制劑批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床，如云南白藥、胃血止糊劑、十灰散等。針對(duì)其安全性的優(yōu)勢(shì)，與中醫(yī)藥是對(duì)個(gè)體辨證分析有密切聯(lián)系，辨證用藥更適合個(gè)體的體質(zhì)差異和陰陽(yáng)平衡，所以在并發(fā)癥或不良反應(yīng)事件的發(fā)生率會(huì)更低。

但本Meta分析有以下一些缺點(diǎn)：①大部分納入研究文獻(xiàn)質(zhì)量較低，大多沒(méi)有敘述具體隨機(jī)方法、雙盲等，缺乏標(biāo)準(zhǔn)化的隨機(jī)對(duì)照研究；②樣本量不足，納入文獻(xiàn)的最小樣本為43例，最大101例，會(huì)導(dǎo)致結(jié)果有一定偏倚；③在總有效率的觀察指標(biāo)中，部分研究采用1993年《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中關(guān)于中醫(yī)證候改善程度的標(biāo)準(zhǔn)，余指標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)未統(tǒng)一，僅能大致看出總有效率的Meta結(jié)果。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明中西醫(yī)結(jié)合治療在肝硬化并上消化道出血時(shí)相較于單純西藥治療更有優(yōu)勢(shì)，若要進(jìn)一步驗(yàn)證其療效及安全性，仍需更多的高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。