肺炎克雷伯菌血流感染的臨床特征及死亡危險因素分析

劉少漫 黃旭東 陳開典 林曉敏

1.廣東省揭陽市人民醫(yī)院檢驗科，廣東揭陽 522000；2.廣東省揭陽市人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科，廣東揭陽 522000

血流感染（bloodstream infection，BSI）是指病原微生物進入血流引起的播散感染，嚴重者可導(dǎo)致感染性休克、彌散性血管內(nèi)凝血、多器官功能衰竭乃至死亡，是危及人類生命的全身性感染疾病[1]。在我國，肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae，KPN）是僅次于大腸埃希菌引起醫(yī)院獲得性血流感染的第二大革蘭陰性致病菌[2-3]，也是我院血流感染排名第二位的細菌。隨著高耐藥率和高毒力KPN引起血流感染的不斷增多，已成為臨床抗感染治療所面臨的嚴重挑戰(zhàn)[4]。本研究對揭陽市人民醫(yī)院2016年3月至2020年6月收治的198例KPN血流感染患者的臨床資料進行回顧性分析，了解KPN血流感染的臨床特征和死亡危險因素，為臨床治療提供寶貴的依據(jù)，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

通過查閱電子病歷，收集并分析我院2016年3月至2020年6月經(jīng)血培養(yǎng)確診為KPN血流感染患者198例的臨床資料。

1.2 納入標(biāo)準

納入標(biāo)準：①外周血培養(yǎng)分離出KPN且符合2001年國家衛(wèi)計委頒布的血流感染的診斷標(biāo)準[5]；②如患者多次血培養(yǎng)分離出KPN，則收集第一次陽性時的資料。

血流感染診斷標(biāo)準[5]：體溫＞38℃或＜36℃，可伴有寒戰(zhàn)，合并下列情況之一。①有入侵門戶或者遷移病灶；②有全身中毒癥狀而無明顯感染灶；③有皮疹或出血點、肝脾腫大、血液中性粒細胞增多伴有核左移，且無其他原因可以解釋；④收縮壓＜90 mmHg或較原收縮壓下降40 mmHg；⑤血培養(yǎng)分離出病原微生物。

1.3 排除標(biāo)準

轉(zhuǎn)院且無法隨訪，臨床資料不全患者。

1.4 研究方法

根據(jù)血流感染患者28 d內(nèi)是否死亡，將所有患者分為存活組（165例）和死亡組（33例）。分別收集兩組患者的臨床特征，包括患者的科室、性別、年齡、基礎(chǔ)疾病、入院時間、是否醫(yī)院感染、是否深靜脈置管、白細胞（white blood cell，WBC）、血小板（platelet，PLT）、降鈣素原（procalcitonin，PCT）、C-反應(yīng)蛋白（C-reactiveprotein，CRP）、是否入住ICU、Pitt菌血癥評分、是否合并其他部位感染、是否多重耐藥菌、抗生素使用情況（是否啟用碳青霉烯類、是否聯(lián)合用藥）、是否為高黏液性KPN，同時統(tǒng)計死亡患者生存時間（從抽取血培養(yǎng)到死亡）。

所有指標(biāo)均為患菌血癥時收集，實驗室指標(biāo)為抽取血培養(yǎng)當(dāng)天數(shù)據(jù)，其余指標(biāo)具體如下。（1）多重耐藥菌：①碳青霉烯類耐藥（carbapenem-resistant klebsiella pneumoniae，CRKPN）（對任一碳青霉烯類非敏感）。②產(chǎn)超廣譜β內(nèi)酰胺酶（extended spectrum beta-Lactamases，ESBLs）。③對三類或三類以上的抗生素耐藥。至少符合以上一個條件則判斷為多重耐藥菌。（2）醫(yī)院感染：入院48 h后發(fā)生的感染。（3）抗生素使用情況：從抽取血培養(yǎng)到得知體外藥敏結(jié)果后48 h內(nèi)，整個時間段抗生素的使用情況，使用時長必須≥48 h。（4）Pitt菌血癥評分：血培養(yǎng)報告后24 h內(nèi)的得分，用于評估血流感染時病情的危重程度。具體評分標(biāo)準見表1。

表1 Pitt菌血癥評分

1.5 細菌檢測方法

采用VITEK2 Compact全自動微生物鑒定藥敏儀（規(guī)格型號：VITEK 2 Compact System）、革蘭陰性菌鑒定卡（GN，批號：2411141203）、革蘭陰性菌藥敏卡（AST-N334，批號：7741296403）對細菌進行鑒定和藥敏，儀器和卡片均購自法國梅里埃公司；細菌培養(yǎng)的血平板（批號：ZBAP-201202D-1）、麥康凱平板（批號：MAP-201119D-1）購自廣州迪景公司。以大腸埃希菌ATCC25922、銅綠假單胞菌ATCC27853作為藥敏的質(zhì)量控制，藥敏結(jié)果參照2019年美國臨床實驗室標(biāo)準化協(xié)會（the Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）[6]。

1.6 黏液絲試驗

將凍存的菌株轉(zhuǎn)種至血平板，35℃孵育過夜，用無菌接種環(huán)挑取血平板上的單個菌落，重復(fù)3次。若黏液絲長度≥5 mm，判為黏液絲試驗陽性，即為高黏液性KPN；若不能挑起黏液絲或黏液絲長度＜5 mm，判為黏液絲試驗陰性。

1.7 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 20.0統(tǒng)計學(xué)軟件進行統(tǒng)計分析。正態(tài)分布的計量資料以（）表示，采用t檢驗，非正態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)（Q1，Q3）表示，采用秩和檢驗；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗；對兩組患者的多項指標(biāo)進行單因素分析，單因素分析差異有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)則納入多因素Logistic回歸分析，計算死亡獨立危險因素的P值、優(yōu)勢比（OR）、95%CI，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

2.1.1 黏液絲試驗結(jié)果 198株菌株中，共篩出高黏液性KPN 106株，死亡患者陽性率為54.5%（18/33），存活患者陽性率為53.3%（88/165）。來自肝膿腫患者的42株菌株，39株為高黏液性KPN，陽性率達92.9%（39/42）。

2.1.2 患者基本情況及科室分布 198例患者中，男114例（57.6%），女84例（42.4%），平均年齡（60.36±16.60）歲（14例新生兒除外）。主要科室分布為消化內(nèi)科24例（12.1%），神經(jīng)內(nèi)科21例（10.6%），肝膽外科17例（8.6%），呼吸內(nèi)科16例（8.1%），內(nèi)分泌科15例（7.6%），新生兒科14例（7.1%），神經(jīng)外科14例（7.1%），ICU 13例（6.6%），血液內(nèi)科12例（6.1%），腎內(nèi)科12例（6.1%），心血管內(nèi)科11例（5.6%），感染科10例（5.1%）。

2.1.3 是否醫(yī)院感染及預(yù)后 198例KPN血流感染患者中，72.7%（144/198）為社區(qū)獲得性感染，死亡率為18.1%（26/144）；27.3%（54/198）為醫(yī)院感染，死亡率為13.0%（7/54），醫(yī)院獲得性血流感染發(fā)生的中位數(shù)時間是17（7，30） d，KPN血流感染死亡患者生存的中位數(shù)時間是2（1，5） d。

2.1.4 合并感染情況 198例患者中，88.4%（175/198）的患者同時合并其他部位感染。其中，54.0%（107/198）合并肺部感染，22.7%（45/198）合并尿路感染，21.2%（42/198）合并肝膿腫，14.6%（29/198）合并膽道感染，2.5%（5/198）合并顱內(nèi)感染。28.8%（57/198）的患者至少合并2個部位的感染。根據(jù)合并感染的情況，推斷感染的原發(fā)病灶主要來源于呼吸系統(tǒng)感染、肝膽系統(tǒng)感染和泌尿系統(tǒng)感染，見表2。

2.1.5 基礎(chǔ)疾病 97.5%（193/198）的患者具有基礎(chǔ)疾病，糖尿病86例（43.4%），高血壓61例（30.8%），肝膿腫42例（21.2%），腫瘤32例（實體腫瘤和血液系統(tǒng)腫瘤，16.2%），肝膽結(jié)石29例（14.6%），急慢性心功能不全25例（12.6%），腦血管疾病16例（8.1%）。糖尿病和肝膿腫在社區(qū)獲得性血流感染中的比率明顯高于院內(nèi)感染，見表2。

表2 社區(qū)獲得性和醫(yī)院獲得性KPN血流感染的特征

2.1.6 實驗室指標(biāo) 發(fā)生血流感染時，患者CRP中位數(shù)為143.7（85.9，216.0）；WBC中位數(shù)為11.9（6.9，16.6），其 中WBC＜4×109/L患 者 占13.6%（27/198），WBC＞10×109/L的 患 者 占59.1%（117/198）；PCT中位數(shù)為11.0（1.9，56.8），其中PCT＜0.5的患者占9.1%（18/198），PCT 0.5～2的 患 者 占16.7%（33/198），PCT 2～10的 患 者占21.7%（43/198），PCT＞10的 患 者 占52.5%（104/198）。

2.1.7 藥敏情況 198株KPN中，共檢出多重耐藥菌38株，其中ESBLs檢出率為17.2%（34/198），CRKPN檢出率為0.5%（1/198）。

2.2 死亡危險因素分析

本次共納入KPN血流感染患者198例，以血流感染發(fā)生后28 d為觀察終點，結(jié)果顯示33例死亡，165例存活，死亡率為16.7%。兩組患者在性別、年齡、入院時間、是否深靜脈置管、是否院內(nèi)感染、是否多重耐藥菌、治療上是否聯(lián)合用藥、是否為高黏液性菌株等方面，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。單因素分析結(jié)果顯示，實驗室指標(biāo)（低PLT、高WBC、高PCT）、高Pitt菌血癥評分、合并肺部感染、入住ICU、啟用碳青霉烯類治療是KPN血流感染的危險因素，合并尿路感染是有利因素，見表3。多因素回歸分析結(jié)果顯示，Pitt菌血癥評分（OR=2.439，95%CI為1.601～3.714，P=0.000），WBC計 數(shù)（OR=1.096，95%CI為1.016～1.182，P=0.017），PCT （OR=1.019，95%CI為1.000～1.037，P=0.046）為KPN血流感染死亡的獨立危險因素，見表4～5。

3 討論

表3 KPN血流感染患者死亡危險因素（單因素）分析

表4 預(yù)后因素賦值表

表5 KPN血流感染患者死亡危險因素（Logistic多因素）分析

KPN血流感染常發(fā)生于免疫力低下患者，本研究結(jié)果顯示，KPN血流感染多發(fā)生于老年人和早產(chǎn)兒，男性略多于女性。97.5%的患者具有基礎(chǔ)疾病，排名前五位的分別為糖尿?。?3.4%），高血壓（30.8%），肝膿腫（21.2%），腫瘤（16.2%），肝膽結(jié)石（14.6%）。糖尿病和肝膿腫在社區(qū)獲得性感染患者所占比例高達54.9%和29.2%，明顯高于醫(yī)院感染患者。陳金寅等[7]認為，糖尿病及惡性腫瘤是KPN血流感染最常見的基礎(chǔ)疾病，占63.6%；查翔遠等[8]認為，KPN血流感染病例常合并有嚴重基礎(chǔ)疾病，分別為肺部感染、惡性腫瘤、膽道感染和糖尿病，與本研究觀點基本一致。本研究發(fā)現(xiàn)53.5%（106/198）KPN為高黏液性菌株，在肝膿腫患者，高黏液性菌株的陽性率高達92.9%。但是否是高黏液性菌株，在死亡患者和存活患者中無顯著性差異。雖然目前普遍認為KPN的高黏液性特征與其毒力有密切的關(guān)系[9-10]，但也有研究發(fā)現(xiàn)并非所有的高毒力菌株都表現(xiàn)為高黏性特征[11]?？刂萍毦v膜多糖合成的基因可在不同菌株間通過水平傳遞的方式轉(zhuǎn)移，使不具備高毒力基因的菌株也表現(xiàn)出高黏性。因此，不能僅憑高黏性特征鑒定高毒力KPN[12]，而應(yīng)進一步檢測菌株的毒力基因。

KPN血流感染分布于各個科室，以消化內(nèi)科、神經(jīng)內(nèi)科、肝膽外科為主。死亡率最高的為ICU，達69.2%。楊君洋等[13]認為由KPN尿路感染、呼吸道感染和腹腔內(nèi)感染（特別是肝膿腫）引起KPN血流感染的幾率在15%～30%，本研究發(fā)現(xiàn)，88.4%的KPN血流感染患者同時合并其他部位感染。其中，54.0%合并肺部感染，35.8%合并肝膿腫和膽道感染，22.7%合并尿路感染。

近年來，隨著免疫抑制劑、廣譜抗生素的大量應(yīng)用，KPN的耐藥性越來越嚴重，尤其是碳青霉烯類的耐藥率逐年升高[14]，給疾病治療帶來相當(dāng)大的難度[15]。本研究中，多重耐藥的KPN占19.2%（38/198），其 中ESBLs占89.5%（34/38），CRKPN僅檢出1株。該結(jié)果明顯低于沈自燕等[16]（多重耐藥占44.4%，CRKPN占18.9%）、楊斌等[17]（ESBLs占42.7%）報道。這與菌株多來源于社區(qū)及本地區(qū)的流行病學(xué)特征有關(guān)。多重耐藥菌的死亡率為23.7%（9/38），高于敏感菌株的死亡率15.0%（24/160）。抗生素使用方面，46.5%的患者接受聯(lián)合用藥，38.9%的患者接受碳青霉烯類治療。啟用碳青霉烯類治療組的死亡率為31.2%，未啟用碳青霉烯類治療組的死亡率為7.4%，單因素分析表明，是否聯(lián)合用藥對預(yù)后無明顯差異；是否啟用碳青霉烯類對預(yù)后有顯著性差異，這可能使啟用碳青霉烯類的患者病情更嚴重。

不同研究報道的KPN血流感染28 d死亡率有一定差異。馬李平等[18]報道的死亡率為16.5%；楊修文等[19]報道的CRKPN的死亡率為40.0%；沈自燕等[16]報道的死亡率為31.1%，其中CRKPN的死亡率高達52.9%。本研究發(fā)現(xiàn)KPN血流感染死亡率為16.7%，與馬李平等[18]報道相似，但明顯低于其他學(xué)者的報道，原因可能與我院CRKPN的低構(gòu)成比有關(guān)。來自愛爾蘭的研究發(fā)現(xiàn)KPN血流感染61%的死亡患者死于感染發(fā)生的10 d內(nèi)，許多患者沒有等到微生物檢驗報告出來已經(jīng)死亡，較短的生存期與部分患者的自動出院也有關(guān)系[20]。故盡早抽取血培養(yǎng)進行病原學(xué)檢查，早期識別患者的易感因素和死亡危險因素，積極改善患者的基礎(chǔ)狀況非常重要。

在本研究中，死亡組和存活組間WBC、PLT、PCT、Pitt菌血癥評分、入住ICU、啟用碳青霉烯類、合并肺部感染、合并尿路感染差異有統(tǒng)計學(xué)意義。WBC和PCT作為反映全身感染嚴重程度的重要指標(biāo)，在血流感染后可明顯升高，如出現(xiàn)膿毒性休克、播散性血管內(nèi)凝血時，PLT可顯著減少，此時可提示疾病預(yù)后不良。Pitt菌血癥評分作為對疾病嚴重程度的一項評分，其增高時意味著患者的死亡幾率也明顯增加。入住ICU、啟用碳青霉烯類抗生素都反映了感染發(fā)生時患者的嚴重狀態(tài)。合并肺部感染可增加患者的死亡率，而合并尿路感染是28 d預(yù)后的保護因素，這可能是尿路來源的菌血癥基礎(chǔ)疾病較少，預(yù)后較好。多因素回歸分析結(jié)果顯示，Pitt菌血癥評分（OR=2.439，95%CI為1.601～3.714，P=0.000），WBC計 數(shù)（OR=1.096，95%CI為1.016～1.182，P=0.017），PCT（OR=1.019，95%CI為1.000～1.037，P=0.046）為KPN血流感染死亡的獨立危險因素。

綜上所述，KPN血流感染多發(fā)生于患有基礎(chǔ)疾病的患者且多合并其他部位感染，死亡病例進展迅猛，臨床應(yīng)盡早抽取血培養(yǎng)，及時進行病原學(xué)診斷。Pitt菌血癥評分、WBC計數(shù)、PCT為KPN血流感染死亡的獨立危險因素，臨床在診斷血流感染后應(yīng)持續(xù)性對這些指標(biāo)進行監(jiān)測，該指標(biāo)如增高可提示預(yù)后不良。