高遷移率族蛋白B1與急性心肌梗死的相關(guān)性分析

谷凌云，錢惠東，李偉章，鄭若龍，蔣文龍

（東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院 心血管內(nèi)科，江蘇 江陰214400）

高遷移率族蛋白B1（HMGB1）是與炎癥疾病相關(guān)的細(xì)胞因子，能夠調(diào)節(jié)和影響多種炎癥性疾病的發(fā)生、發(fā)展[1]。有研究發(fā)現(xiàn)炎癥反應(yīng)是缺血性心臟病的重要發(fā)病機(jī)制之一[2-3]。促炎和抗炎的細(xì)胞因子失衡使機(jī)體處于低濃度的炎癥狀態(tài)，從而誘發(fā)和促進(jìn)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病（以下簡稱冠心?。┑陌l(fā)生、發(fā)展[4]。有研究發(fā)現(xiàn)，血清HMGB1水平與冠心病患者臨床常規(guī)檢測(cè)的炎癥、血脂、血糖等指標(biāo)有一定的相關(guān)性[5-6]。并且HMGB1與冠狀動(dòng)脈狹窄程度呈正相關(guān)，與急性冠脈綜合征患者的病情危險(xiǎn)程度有很好的相關(guān)性，能很好的預(yù)測(cè)行擇期經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)（percutaneous coronary intervention,PCI）的臨床預(yù)后[7-8]。急性心肌梗死（acute myocardial infarction,AMI）時(shí)炎癥相關(guān)細(xì)胞因子的分泌更為紊亂，在缺血再灌注損傷、心肌重構(gòu)和心力衰竭時(shí)發(fā)揮更加復(fù)雜的作用[9]。有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1在AMI時(shí)發(fā)揮重要作用，但其具體作用并不一致[10-12]。本研究旨在通過觀察急性ST段抬高型心肌梗死急診行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后血清HMGB1水平，探討血清HMGB1水平與AMI的相關(guān)性及其臨床價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月—2018年11月于東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬江陰醫(yī)院就診并成功行急診PCI術(shù)的急性ST段抬高型AMI患者348例作為AMI組。其中，罪犯血管為前降支、回旋支及右冠的患者分別為185、53和110例。選取同期于本院性別、年齡相匹配的健康體檢群眾312例作為對(duì)照組。急性ST段抬高型心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2017年歐洲心臟病學(xué)會(huì)發(fā)表的《ST段抬高型急性心梗管理指南》[13]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往有心肌梗死病史；②急慢性感染或自身免疫性疾??；③惡性腫瘤；④嚴(yán)重肝、腎功能疾病；⑤心力衰竭（左室射血分?jǐn)?shù)＜40%）；⑥血液系統(tǒng)疾病；⑦PCI禁忌證。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，受試者簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 術(shù)前檢查收集受試者的基本信息，禁食10 h后采集肘靜脈血，通過本院中心化驗(yàn)室檢測(cè)血清總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白（low density lipoprotein,LDL）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein,HDL）、肌鈣蛋白Ⅰ及腦鈉肽（brain natriuretic peptide,BNP）水平。

1.2.2 HMGB1檢測(cè)AMI術(shù)后第2天禁食10 h后采集的肘靜脈血3～5 ml，室溫靜置2 h，3 000 r/min離心15 min，抽取血清放入Eppendor管中，置于-80℃冰箱冷凍保存待檢。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）檢測(cè)血清HMGB1水平。

1.2.3 二維超聲心動(dòng)圖檢查AMI術(shù)后1周采用二維超聲心動(dòng)圖檢測(cè)左室收縮功能，通過胸骨旁左室長軸切面和/或胸骨旁短軸切面評(píng)估左室收縮功能指標(biāo)，包括左室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter,LVEDD）、左室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction,LVEF）。

1.2.4 球囊開通時(shí)間記錄患者胸痛開始時(shí)間至Sprinter LEGENDTMRX球囊（美國Medtronic公司）預(yù)擴(kuò)張時(shí)間，精確至分鐘。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，比較用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析用Pearson法，并繪制ROC曲線。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床資料比較

兩組年齡、性別、總膽固醇及甘油三酯水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。兩組LDL、HDL、BNP、LVEDD、LVEF及HMGB1水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），AMI組HDL、LVEF較對(duì)照組低，LDL、BNP、LVEDD及HMGB1較對(duì)照組高。見表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 血清HMGB1水平與球囊開通時(shí)間、心功能的相關(guān)性

AMI組的球囊開通時(shí)間為（298.7±142.6）min，Pearson線性相關(guān)分析顯示，血清HMGB1水平與球囊開通時(shí)間呈正相關(guān)（r=0.896，P=0.001）。血清HMGB1水平與LDL呈正相關(guān)（r=0.667，P=0.000），與HDL呈負(fù)相關(guān)（r=-0.774，P=0.000）。血清HMGB1水平與BNP水平、LVEDD呈正相關(guān)（r=0.647和0.623，P=0.006和0.002），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.739，P=0.009）。AMI組的肌鈣蛋白Ⅰ為（46.7±31.1）μg/L，血清HMGB1水平與肌鈣蛋白Ⅰ呈正相關(guān)（r=0.781，P=0.000）。

2.3 血清HMGB1水平對(duì)AMI后再發(fā)心房顫動(dòng)的預(yù)測(cè)價(jià)值

AMI組患者中有52例在住院期間出現(xiàn)陣發(fā)性心房顫動(dòng)，發(fā)病率為14.94%。AMI組血清HMGB1水平為（11.4±5.6）μg/L，對(duì)照組為（7.1±3.3）μg/L，經(jīng)t檢驗(yàn)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.445，P=0.000），AMI組較對(duì)照組高。根據(jù)ROC曲線顯示，HMGB1診斷曲線下面積為0.76（95% CI：0.69，0.82），HMGB1用來預(yù)測(cè)AMI后再發(fā)心房顫動(dòng)截?cái)嘀禐?.28 μg/L，敏感性為72%，（95% CI：0.67，0.77），特異性為62%（95%CI：0.57，0.67）。見圖1。

圖1 血清HMGB1水平預(yù)測(cè)AMI后再發(fā)心房顫動(dòng)的ROC曲線

3 討論

本研究發(fā)現(xiàn)，AMI組血清HMGB1水平較對(duì)照組明顯升高，獨(dú)立于血清LDL、HDL水平，與球囊開通時(shí)間及心功能明顯相關(guān)，并對(duì)AMI術(shù)后預(yù)測(cè)心房顫動(dòng)的發(fā)生具有診斷價(jià)值。

在細(xì)胞核內(nèi)HMGB1和DNA結(jié)合形成穩(wěn)定的染色質(zhì)小體結(jié)構(gòu)，調(diào)節(jié)DNA復(fù)制、修復(fù)和轉(zhuǎn)錄過程，細(xì)胞壞死后HMGB1釋放至細(xì)胞外，從而調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)[14-16]。有研究發(fā)現(xiàn)，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊里，平滑肌細(xì)胞、泡沫細(xì)胞能夠刺激內(nèi)皮細(xì)胞和血小板分泌HMGB1，而HMGB1水平升高和單核巨噬細(xì)胞的浸潤明顯相關(guān)[17-18]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，急性冠脈綜合征患者血清HMGB1水平顯著升高，并且和冠心病的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后相關(guān)[19-20]。心力衰竭患者血清HMGB1明顯升高，并且與病情嚴(yán)重程度相關(guān)，是惡性心血管事件和心臟移植的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子之一[21]。

有研究發(fā)現(xiàn)，血清LDL、HDL水平異常是冠心病發(fā)生、發(fā)展的重要危險(xiǎn)因素，這與本研究發(fā)現(xiàn)一致，而HMGB1與血清LDL、HDL水平呈明顯相關(guān)，可能參與了AMI的發(fā)生、發(fā)展過程[22]。細(xì)胞外研究證實(shí)AMI后30 min壞死心肌局部HMGB1水平升高，不僅介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，而且還通過促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和分化、組織修復(fù)、血管再生參與心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)AMI血清HMGB1水平較對(duì)照組明顯升高，這可能與高脂和大量壞死細(xì)胞核構(gòu)成的冠狀動(dòng)脈粥樣斑塊破裂相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)HMGB1能夠誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞遷移和增生，這可能是動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成和支架再狹窄的關(guān)鍵機(jī)制[18,23-24]，而且HMGB1升高增加不良血管增生的概率[20]。

在大鼠心梗模型中，HMGB1基因表達(dá)增加，并釋放至細(xì)胞外，通過ERK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使交感神經(jīng)過度激活和室性心律失常的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[25]。而本研究發(fā)現(xiàn)，AMI后血清HMGB1水平增加，對(duì)AMI后心房顫動(dòng)的發(fā)生具有診斷價(jià)值，這與LI等[25]的研究一致。

綜上所述，AMI患者血清HMGB1水平明顯升高，可能通過調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞凋亡等途徑參與AMI的發(fā)生、發(fā)展，預(yù)測(cè)AMI后心房顫動(dòng)的發(fā)生。通過監(jiān)測(cè)血清HMGB1水平對(duì)AMI的診治具有一定的臨床指導(dǎo)意義。但是其具體的作用機(jī)制和途徑還需要不同種族、不同地區(qū)及大樣本量的前瞻性流行病學(xué)和臨床研究結(jié)果證實(shí)。