胎盤植入深度與胎兒結局關系探討

陳練 周穎 張舒沁 石慧峰 王媛媛 趙揚玉

胎盤植入譜系疾病是胎盤絨毛組織對子宮肌層的異常侵蝕導致。FIGO指南根據植入深度分為粘連型，植入型及穿透型，其中植入型及穿透型胎盤植入根據其組織學及臨床上的定義，統(tǒng)稱為侵襲性胎盤植入[1]。胎盤植入譜系疾病可導致致命性產后出血、育齡期子宮切除等并發(fā)癥，嚴重時可導致孕產婦死亡。目前對其高危因素，術前診斷，手術方法及孕產婦結局等方面的研究較為詳盡[2-4]，但對于胎兒生長發(fā)育及新生兒結局的影響研究較少，與胎兒出生缺陷的相關性研究未見報道。本研究通過回顧性數(shù)據的分析對前置胎盤伴胎盤植入的不同植入深度與胎兒出生缺陷及新生兒結局的關系進行初步探討。

對象與方法

一、研究對象

1.對象：回顧分析2003年1月1日至2018年12月31日于北京大學第三醫(yī)院分娩、通過臨床所見或病理證實的前置胎盤伴胎盤植入的單胎妊娠患者478例。

2.分組：通過胎盤絨毛侵入深度分為粘連性胎盤植入(包括FIGO分類中的臨床1級和組織學診斷的粘連型)和侵襲性胎盤植入(包括FIGO分類中的臨床2級，3a或3b級，以及組織學診斷的植入型或穿透型)[1]。

二、方法

1.資料采集：從病案記錄中提取患者的臨床信息，包括：年齡、產次、剖宮產史、產前篩查、體外受精-胚胎移植(IVF-ET)情況、妊娠合癥及并發(fā)癥(糖尿病、甲狀腺疾病、腎病、風濕免疫病、妊娠期高血壓疾病)。

2.結局指標及定義：出生體重分類，按照中國不同胎齡新生兒出生體重曲線2015年標準[5]，新生兒體重≤第10百分位診斷為小于胎齡兒，新生兒體重≥第90百分位診斷為大于胎齡兒。出生缺陷分類，參考Christensen 等[6]使用的出生缺陷分類標準，將出生缺陷按照系統(tǒng)分類分為心血管系統(tǒng)畸形、消化系統(tǒng)畸形、泌尿系統(tǒng)畸形、顏面畸形、骨骼肌肉系統(tǒng)畸形、多發(fā)畸形及其他畸形；多發(fā)畸形是指合并兩個或以上系統(tǒng)畸形。新生兒并發(fā)癥，根據兒科出院診斷進行病例整理，選取發(fā)病率較高，危害較大的幾種新生兒疾病，包括新生兒窒息(1分鐘Apgar評分≤7分)，新生兒呼吸窘迫綜合征，新生兒肺炎，腦室內出血，壞死性小腸結腸炎。新生兒轉兒科也納入結局指標。

3.統(tǒng)計方法：應用Epidata 3.0軟件進行病例資料采集錄入。采用中位數(shù)和四分位數(shù)間距描述數(shù)值變量分布，并用Mann-Whitney U檢驗比較粘連性和侵襲性胎盤植入組間差異。分類變量采用頻數(shù)和比例描述分布，并采用χ2檢驗比較組間差異。采用Log-binomial回歸模型估計粘連性胎盤植入組和侵襲性胎盤植入組的胎兒出生缺陷及新生兒不良結局發(fā)生風險的相對危險度(RR)及其95%置信區(qū)間(95%CI)。以出生缺陷為因變量時，控制孕婦年齡、是否為輔助生殖技術、產次、是否瘢痕子宮、是否有母體并發(fā)癥等因素；以新生兒不良結局為因變量時，控制孕婦年齡、分娩孕周、是否有母體并發(fā)癥等因素。應用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

結 果

一、不同深度胎盤植入分組的基本情況比較

2003年1月1日至2018年12月31日于北京大學第三醫(yī)院分娩的前置胎盤伴胎盤植入的單胎患者共有478例，其中粘連型220例，植入型150例，穿透型108例，植入型與穿透型統(tǒng)稱為侵襲性胎盤植入，共258例。粘連性胎盤植入組與侵襲性胎盤植入組經產婦、剖宮產史比例和輔助生殖技術應用比例差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但產婦年齡、產前篩查異常率、妊娠期合并癥及并發(fā)癥發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義(見表1)。

表1 胎盤植入不同深度分組的臨床特征比較[例(%)]Table 1 Comparison of clinical characteristics between the two groups with different placenta invasion depth[n(%)]

二、不同深度胎盤植入與新生兒不良結局發(fā)生率的關系

478例患者中，10例因胎兒畸形引產，16例因母體胎盤植入嚴重而終止妊娠，其中1例為穿透型胎盤植入子宮破裂腹腔內出血。3例自然流產，流產孕周為21～22周。共449例進入圍產期的患者，其中一例32周胎死宮內發(fā)生在粘連性胎盤植入組，系臍帶因素所致。

單因素分析顯示侵襲性胎盤植入組分娩孕周顯著早于粘連性胎盤植入組，且新生兒肺炎(3.0% vs 0)、新生兒呼吸窘迫綜合征(8.1% vs 0.4%)、腦室內出血發(fā)病率(3.4% vs 0)和轉兒科的比例(49.6% vs 17.2%)均顯著高于后者，差異有統(tǒng)計學意義。小于胎齡兒比例在侵襲性胎盤植入組高于粘連性胎盤植入組(3.4% vs 0.9%，P=0.143)，但差異無統(tǒng)計學意義(見表2)。多因素分析控制孕婦年齡、分娩孕周、母體并發(fā)癥因素，上述結局在兩組間差異均無統(tǒng)計學意義(見表3)。

表2 胎盤植入不同深度與新生兒不良結局關系[例(%)]Table 2 Association between the depth of placenta invasion and adverse neonatal outcomes [n(%)]

表3 胎盤植入類型與胎兒出生缺陷及新生兒不良結局的多因素回歸分析Table 3 Multivariable log-binomial regression of placenta accreta depth with fetal birth defects and adverse neonatal outcomes

三、不同深度胎盤植入與胎兒出生缺陷發(fā)生率的關系

478例病例中檢出26例胎兒或新生兒出生缺陷(5.4%)，以心血管系統(tǒng)畸形高發(fā)，其次為顏面部畸形。其中心血管系統(tǒng)畸形11例，包括3例法洛四聯(lián)癥，2例房間隔缺損，3例室間隔缺損，2例肺動脈狹窄，1例動脈導管未閉導致肺動脈高壓、肺出血而手術治療。對于無癥狀的卵圓孔未閉及動脈導管未閉29例，由于隨訪時間不足，無法判斷最終結局，未計入出生缺陷統(tǒng)計。顏面部畸形7例，包括唇裂2例，唇腭裂4例，副耳1例。骨骼肌肉系統(tǒng)畸形1例，為并肋畸形。消化系統(tǒng)畸形1例為先天性肛門閉鎖。神經系統(tǒng)畸形1例為胼胝體缺如。多發(fā)畸形2例。其他畸形包括1例臍膨出，1例臍疝，1例Beckwith-Wiedemann先天性過度生長綜合征。

隨著胎盤植入程度加重，出生缺陷比例升高，穿透型胎盤植入出生缺陷比例高達11.1%(12/108)，見圖1。不同植入類型中出生缺陷發(fā)生比例詳見表4。單因素分析顯示侵襲性胎盤植入組胎兒出生缺陷總發(fā)生率(8.5% vs 1.8%，P=0.001)和顏面部畸形發(fā)生率(2.7% vs 0，P=0.038)顯著高于粘連性胎盤植入組，但兩組心血管系統(tǒng)畸形及其他畸形發(fā)生率未見顯著差異。多因素分析顯示控制孕婦年齡、受孕方式及并發(fā)癥后，出生缺陷的總體發(fā)生率在侵襲性胎盤植入組仍顯著高于粘連性胎盤植入組(RR=3.96，95%CI=1.25～12.53，P=0.019)。

圖1 胎盤植入不同深度出生缺陷發(fā)生比例Figure 1 Proportion of birth defects in groups with different placenta invasive depth

表4 胎盤植入不同深度與各類出生缺陷發(fā)生比例的關系[例(%)]Table 4 Association between the depth of placenta invasion and various types of birth defects [n(%)]

討 論

一、前置胎盤植入深度對新生兒體重的影響

前置胎盤伴胎盤植入可造成嚴重的母兒不良結局，包括致命性產后出血，育齡期女性子宮切除，甚至孕產婦死亡，而胎兒或新生兒不良結局的發(fā)生則多為醫(yī)源性早產所致。前置胎盤的胎盤位置異常，附著于子宮下段及宮頸內口，尤其在合并瘢痕子宮的患者中，由于瘢痕組織內血管少，內膜發(fā)育不良，導致蛻膜化不完全，影響胎盤種植。胎盤植入病理檢查也發(fā)現(xiàn)植入部位蛻膜缺失，子宮螺旋動脈重鑄減少[7-9]。諸多病理改變可能導致胎盤缺血、缺氧，病生理改變類似胎盤源性疾病，如子癇前期，可能對胎兒的生長發(fā)育產生影響。Gielchinsky[10]等進行的一項包含310例胎盤植入患者的病例對照研究中顯示，胎盤植入組小于胎齡兒的發(fā)生率高于對照組，提示胎盤植入所導致的絨毛異常入侵可能影響胎盤功能，從而導致胎兒生長受限的發(fā)生。Baldwin[11]等通過一項大樣本的人群對照研究，報道胎盤植入患者37周后終止妊娠的小于胎齡兒發(fā)生率12.7%，非植入患者為9.7%，有統(tǒng)計學差異。而小于36周分娩的患者中小于胎齡兒發(fā)生率無差異。以上兩個研究均是在胎盤植入與正常人群中對新生兒出生體重進行的比較。近期的兩個研究對胎盤植入的深度和胎兒生長發(fā)育的相關性探討，尤其是對出生體重的影響，則存在不同的結果。Seet[12]的研究顯示不同的植入深度之間，小于胎齡兒的發(fā)生為11.7%，無統(tǒng)計學差異。Jauniaux[13]的研究對于粘連性和侵襲性胎盤植入兩組間小于胎齡兒的發(fā)生進行比較(14.8% vs 12.8%)，亦提示不同植入深度對胎兒體重的影響并無統(tǒng)計學差異。本研究中，不同植入深度的樣本量大于Seet與Jauniaux的研究，用同樣的標準進行分組，顯示了同樣的結論，并未發(fā)現(xiàn)胎盤植入的深度對新生兒出生體重的影響。

二、胎盤植入深度對新生兒結局的影響

胎盤植入性疾病由于產前出血，或者胎盤植入程度嚴重，導致醫(yī)源性早產增加，早產率大于50%。隨著植入深度的增加，早產比例增加，NICU入住率相應增加[14]。本研究結果與上述文獻相似，早產率60.1%，并且隨著植入深度的加重早產率明顯升高，侵襲性胎盤植入組早產率79.8%。隨著胎盤植入程度加重，新生兒呼吸窘迫綜合征、新生兒肺炎、新生兒腦室內出血發(fā)生率增加。但多因素分析排除混雜因素影響后，胎盤植入的深度并未影響新生兒結局，提示胎盤植入造成的新生兒不良結局的發(fā)生與醫(yī)源性早產相關。

三、胎盤植入深度對出生缺陷的影響

出生缺陷是指嬰兒出生前后發(fā)生身體結構、功能及代謝的異常，通常由遺傳因素或環(huán)境因素共同作用影響所致。一般包括先天畸形、染色體異常、遺傳代謝疾病和功能障礙等。中國2012年出生缺陷防治報告中顯示[15]，總出生缺陷發(fā)生率為5.6%，居首位的出生缺陷為先天性心臟病。本研究中478例前置胎盤伴胎盤植入的患者中，共26例出生缺陷，發(fā)生率5.4%，均為結構異常。其中心血管系統(tǒng)畸形居首位，其次是顏面部畸形，主要為唇腭裂等，與總體人群出生缺陷的發(fā)生率及類型順位類似。隨著胎盤植入程度加重，出生缺陷發(fā)生率增加。穿透型胎盤植入組中出生缺陷比例高達11.1%。多因素分析仍提示侵襲性胎盤植入的總體出生缺陷的發(fā)生較粘連性胎盤植入明顯增高，提示胎盤植入程度可能與出生缺陷有一定的關聯(lián)。研究顯示2013—2014年北京地區(qū)[16]先天性心臟畸形的發(fā)生率為10.4‰，本研究中侵襲性胎盤植入組先天性心臟畸形的發(fā)生率為34.9‰，較人群總體明顯升高。有研究顯示[17]，從受孕至妊娠8周，母體胎盤的微環(huán)境強烈地影響著胎兒器官的發(fā)育。胎盤在胚胎發(fā)育初期形成，形成的早期過程與胎兒心臟發(fā)育的時期同步，并共用幾個相同的分子信號通路，胎盤異常形成的過程中造成的母體微環(huán)境的改變，可能會影響胎兒心臟的發(fā)育，從而造成先天性器官發(fā)育的異常。胎盤絨毛的異常侵襲所引起的病生理改變，可能部分解釋了侵襲性胎盤植入出生缺陷發(fā)生率明顯增高這一現(xiàn)象。這是首次在研究中闡述胎盤植入與出生缺陷的關系，并探討了可能存在的分子機制，有助于對胎盤植入的發(fā)生機制以及對妊娠的影響進行更深入的研究。但導致出生缺陷發(fā)生的影響因素是多方面的，本研究為回顧性分析，由于未對總體人群進行染色體檢查，染色體異常的發(fā)生率難以計算，在本研究已有資料記錄中，未見染色體異常的報道。另外不能完全排除母體用藥、環(huán)境因素等方面的影響，后續(xù)需要設計證據級別更高的研究進一步去探討胎盤植入對胎兒及新生兒結局的影響。

目前胎盤植入的研究著重于發(fā)病原因，手術方式及孕產婦結局，較少探討胎盤植入與新生兒結局的關系，尤其是與出生缺陷的關系。本研究提出侵襲性胎盤植入可能是胎兒出生缺陷發(fā)生的獨立危險因素，提示胎盤植入深度可能影響胎兒生長發(fā)育，為胎盤植入的研究提供新的思路。