青光眼治療藥物在獸醫(yī)眼科應用研究進展

謝宇庭，郭曉梅，張鵬宇

(1. 黑龍江省齊齊哈爾市畜牧總站，黑龍江齊齊哈爾 161006；2. 黑龍江省農(nóng)業(yè)科學院畜牧獸醫(yī)分院，黑龍江齊齊哈爾 161005)

青光眼(Glaucoma)是一組威脅和損害視神經(jīng)功能，主要與病理性眼壓(intraocular pressure，IOP)升高有關的臨床癥候群或一類眼病。青光眼主要會造成眼壓升高，升高的眼壓會直接壓迫視神經(jīng)，產(chǎn)生相應的癥狀，甚至導致失明[1-2]。房水的產(chǎn)生和排除不協(xié)調(diào)是造成青光眼的重要原因。任何造成房水循環(huán)受阻的原因，都會導致眼壓升高，從而導致青光眼[3]。在獸醫(yī)上，經(jīng)常使用藥物來治療青光眼。通過實驗室以及臨床獲得的數(shù)據(jù)來看，其效果良好，可以使患病動物的癥狀得到極大的緩解甚至是根治。目前在臨床上使用的藥物類型包括了碳酸酐酶抑制劑、前列腺素類似物、滲透壓性利尿劑、β-腎上腺素阻斷劑和散瞳劑[4]。多年的臨床使用可以看出，這些藥物對治療動物青光眼有著良好的療效，對保障動物眼部健康起到了積極的作用。

1 青光眼的臨床癥狀及診斷

1.1 青光眼的臨床癥狀 青光眼最主要的癥狀是眼壓的升高。正常的眼壓為15～25 mmHg。在臨床上，假如犬的眼壓高于25 mmHg，貓的眼壓高于27 mmHg，就要考慮動物是否患有青光眼[4-5]。一般情況下，只有眼壓高達40 mmHg時，動物主人才會觀察到明顯的青光眼癥狀。急性青光眼容易出現(xiàn)疼痛，如眼瞼痙攣、眼淚溢出等癥狀。如果眼壓過高，可能會很快導致患病動物失明。慢性青光眼的疼痛并不是特別嚴重，疼痛的表現(xiàn)并不十分明顯。但可以觀察到動物行為的異常。除了眼壓升高以外，還可以觀察到淺層鞏膜和結(jié)膜的充血、瞳孔的擴大、角膜混濁、角膜水腫、眼球的增大等臨床癥狀[6]。這些臨床癥狀都對青光眼有著示病性意義。

1.2 青光眼的診斷方法 目前，動物眼科醫(yī)生主要使用眼壓計、眼底鏡以及房角鏡對青光眼進行診斷。使用眼壓計對診斷青光眼有著很好地效果，因為青光眼最明顯的癥狀就是眼壓的明顯升高[7]。動物醫(yī)生最常用的眼壓計為TONOPEN眼壓計和TONOVET眼壓計，用這兩種眼壓計可以對動物的眼壓進行良好的測量以及監(jiān)測[8-9]。視神經(jīng)乳頭的盂狀凹陷是青光眼的一個典型癥狀，運用眼底鏡對這個癥狀進行檢查，從而確診青光眼[10]。房角鏡可以幫助眼科醫(yī)生評估房角的閉塞程度，從而評估青光眼的種類以及對治療進行相應的評估[11-12]。

2 碳酸酐酶抑制劑

碳酸酐酶位于睫狀體的上皮細胞中，負責房水的產(chǎn)生。碳酸酐酶的主要功能是促進CO2和H2O結(jié)合成為碳酸，并使碳酸再分解為氫離子和碳酸氫根。眼內(nèi)碳酸氫根會使房水內(nèi)滲透壓升高，導致房水生成量增加，導致眼壓升高[13]。碳酸苷酶抑制劑(Carbonic Anhydrase Inhibitors，CAI)主要作用于碳酸酐酶，使產(chǎn)生的房水量降低，降低眼壓，有效緩解青光眼癥狀[14]。碳酸酐酶抑制劑是可以長期用于治療青光眼的藥物。碳酸酐酶抑制劑主要包括乙酰唑胺(Acetazolamide)、醋甲唑胺(Methazolamide)以及多佐胺(Dorzolamide)等[15]。起初，這類藥物是全身用藥，隨著逐漸使用發(fā)現(xiàn)了全身用藥會導致酸中毒、腹痛等不良反應?？紤]到成本以及不良反應等因素，后來這類藥物多為局部使用。

乙酰唑胺是一種磺胺衍生物，具有抑制碳酸酐酶的能力。其首次使用是在20世紀50年代，對青光眼的治療已有幾十年之久，仍然是治療方案中常用的藥物之一[16]。醋甲唑胺與多佐胺也是獸醫(yī)經(jīng)常使用的碳酸酐酶抑制劑，與乙酰唑胺一樣，對降低眼壓有著不錯的療效[17-18]。但是當使用碳酸酐酶抑制時要小心其不良反應。目前，使用碳酸酐酶抑制劑經(jīng)常出現(xiàn)的不良反應包括代謝性酸中毒、胃腸道功能紊亂以及尿鉀增多等。不良反應相對較小的是醋甲唑胺。Gelatt等驗證了醋甲唑胺與多佐胺對患有青光眼犬的降壓效果，得出2%多唑胺每日兩次或三次局部使用，可使青光眼犬的眼壓顯著降低。每天兩次局部使用可使眼壓從第1天到第5天逐漸下降。2%多唑胺與5%醋甲唑胺聯(lián)合使用可使眼壓顯著下降[19]。Slenter等探究了2%多佐胺對健康貓眼壓的效果，得出2%多佐胺對健康貓的降眼壓效果顯著[20]。碳酸酐酶抑制劑對動物眼壓的下降效果顯著，但在使用時要注意其可能會出現(xiàn)的不良反應。

3 前列腺素類似物

前列腺素類似物(Prostagladin Analogues)為前列腺素F2α的類似物，起初用于治療人類青光眼患者，后來用于患有青光眼的動物[21]。前列腺素類似物是一類從花生四烯酸衍生的不飽和20碳脂肪酸，該類藥物的主要作用方式是促進眼房水從葡萄膜以及鞏膜途經(jīng)排除以及降低房水外流阻力。這類藥物包括了拉坦前列腺素(Latanoprost)、曲伏前列腺素(Travoprost)、比馬前列腺素(Bimatoprost)以及烏諾前列酮(Unoprostone)等[22]。獸醫(yī)眼科學中，常使用藥物為拉坦前列腺素和曲伏前列腺素。該類藥物對治療動物的青光眼有著良好的藥效。

3.1 拉坦前列腺素 拉坦前列腺素是獸醫(yī)經(jīng)常使用降低動物眼壓的前列腺類似物。它是美國食品藥物管理局(FDA)批準用于抗青光眼的前列腺素類似物，對于治療動物青光眼效果良好。Tofflemire等探究了單獨使用0.005%拉坦前列腺素，或與0.1%的雙氯芬酸聯(lián)合使用對健康馬的眼壓降低情況，得出拉坦前列素有效降低了健康馬的眼壓，同時使用雙氯芬酸減輕了藥物引起的不適癥狀[23]。Gelatt等局部使用0.005%拉坦前列腺素對患有青光眼的犬進行治療，得出每日一或兩次滴注0.005%拉坦前列腺素，可顯著降低青光眼犬的眼壓，并且晚上滴注時，眼壓的每日波動變化比早晨滴注時要少許多[24]。Katelyn等探究了0.005%拉坦前列腺素對健康比格犬的房水流速(Aqueous humor flow rate，AHFR)以及眼壓的影響，結(jié)果顯示在健康犬中，局部使用0.005%拉坦前列素溶液可顯著降低眼壓，但對AHFR無影響[25]。但是這類藥物對貓的治療效果存在一定的爭議。Willis等表明貓由于缺乏相應的受體，導致在使用拉坦前列腺素后，眼壓并沒有明顯的降低[26]。但Mcdonald等探究了局部使用0.005%拉坦前列腺素對患有青光眼的貓和健康貓眼壓以及瞳孔大小(Pupil diameter，PD)的影響，得出在單次使用完拉坦前列腺素8 h之內(nèi)，青光眼治療組的貓與對照組相比，眼壓顯著降低。在治療后3 h，眼壓降到了最低，大約下降了63%。拉坦前列素可顯著降低青光眼貓的眼壓，但在治療3周后，這種效果減弱。健康貓經(jīng)拉坦前列素治療3周后，AHFR輕度升高，但對眼壓沒有明顯影響[27]。對于前列腺素類似物是否對貓青光眼治療起到作用，需要進一步的論證與試驗。近年來，人醫(yī)報道了使用拉坦前列腺素后導致的臨床不良反應，如角膜病變、支氣管哮喘等[28]。并且國外相關報道也認為前列腺素類似物會導致角膜中央厚度變薄[29]。但是在獸醫(yī)上報道的不良反應尚少，需要進一步探究。

3.2 曲伏前列腺素 曲伏前列腺素也是獸醫(yī)經(jīng)常用來治療青光眼的藥物。其對動物青光眼的治療效果與拉坦前列腺素類似。Carvalho等比較了曲伏前列腺素和拉坦前列腺素對健康犬的眼壓降低效果，得出0.004%曲伏前列腺素能夠顯著降低健康犬的眼壓，且0.004%曲伏前列腺素的眼壓降低效果與0.005%拉坦前列腺素的效果相當[30]。Mackay等探究了不同濃度的曲伏前列腺素對青光眼犬的治療效果，得出濃度為0.00033%、0.001%和0.0033%的曲伏前列腺素可顯著降低眼壓和縮小瞳孔，但0.0001%曲伏前列腺素降低的眼壓有限[31]。曲伏前列腺素也可有效降低動物眼壓，對治療動物青光眼有著非常好的效果。

4 滲透壓性利尿劑

滲透壓性利尿劑(Osmotic diuretics)可以讓眼壓急速下降，對急性青光眼起到有效的作用。滲透壓性利尿劑的代表便是甘露醇(Mannitol)和甘油(Glycerin)。該類藥物利用滲透壓迫使玻璃體水分吸收到血液中，從而使玻璃體體積減小，間接減少房水，讓眼壓可以快速下降[4,32]。甘露醇一般是獸醫(yī)的首選，但是有時甘油也會提供給動物主人，以便在需要時降低動物眼壓。通常是使用20%的甘露醇溶液，劑量為1～2 mg/kg，緩慢地靜脈注射，注射時間至少超過20 min。靜脈注射甘露醇后，為達到最大的降低眼壓效果，至少應禁水30～60 min。甘露醇不用于青光眼的長期治療，也不應用于患有慢性腎功能衰竭或心力衰竭的動物。當甘露醇無法提供時，可以口服50%的甘油，口服劑量1～2 mL/kg，服用后也應禁水[4]。

5 β-腎上腺素阻斷劑

β-腎上腺素阻斷劑(β-adrenergic blockers)也經(jīng)常用于治療青光眼。這類藥物使眼壓下降的機制是阻斷睫狀突上皮細胞的相關β受體，從而導致房水減少來降低眼壓[33]。這類藥物在獸醫(yī)領域經(jīng)常使用的是噻嗎洛爾(Timolol)和倍他洛爾(Betaxolol)。

5.1 噻嗎洛爾 噻嗎洛爾用于治療青光眼時，常使用的制劑為馬來酸噻嗎洛爾滴眼液(Timolol Maleate)，又名為噻嗎心安[34]。噻嗎洛爾是獸醫(yī)經(jīng)常使用的β-腎上腺素阻斷劑類青光眼治療藥物。但是單獨使用噻嗎洛爾并不能有效地降低眼壓，治療青光眼。臨床上經(jīng)常噻嗎洛爾與多佐胺聯(lián)合使用來降低患病動物的眼壓，且與分別單獨使用這兩種藥相比，效果較好。在Plummer等對199個犬青光眼病例調(diào)查中，發(fā)現(xiàn)了絕大多數(shù)病例使用的是噻嗎洛爾與多佐胺的治療組合，并且效果良好[35]。Slenter等的研究表明，2%的多佐胺和1%的布林佐胺分別與0.5%的噻嗎洛爾聯(lián)合使用對健康貓的眼壓下降效果，要優(yōu)于兩種藥的單獨使用[20]。

5.2 倍他洛爾 在人類醫(yī)學，倍他洛爾除了可以治療青光眼以外，也可以對心臟上的β受體起作用，從而治療高血壓[36]。在獸醫(yī)上，治療青光眼時，與噻嗎洛爾一樣，經(jīng)常與多佐胺等抗青光眼藥物聯(lián)合使用。在Plummer等的研究中表明倍他洛爾和多佐胺的聯(lián)合使用對治療青光眼有著良好的效果[35]。

6 散瞳劑

這類藥物有擬副交感神經(jīng)活化作用，作用在睫狀肌上，增加房水排出[4]。這類藥物經(jīng)常使用的是毛果蕓香堿(Pilocarpine)和托吡卡胺(Tropicamide)。毛果蕓香堿除了可以治療青光眼以外，也可刺激淚腺，從而治療干眼癥，尤其是對神經(jīng)性干眼癥有著非常好的效果[37]。但是因為毛果蕓香堿具有一定的刺激性，在較高濃度局部使用時，可能會導致閃輝(Flare)[38]。Sarchahi等探究了拉坦前列腺素和毛果蕓香堿單獨以及聯(lián)合使用對犬的眼壓以及瞳孔大小的影響，得出0.005%的拉坦前列腺素和2%的毛果蕓香堿單獨使用時，皆可以有效地降低眼壓，但是兩者的聯(lián)合使用并未得到更好的降低眼壓效果[39]。托吡卡胺是臨床上經(jīng)常使用的散瞳劑以及睫狀肌麻痹劑[40]。與毛果蕓香堿一樣，對動物的青光眼治療有著優(yōu)良的效果。胡敏等用0.25%的托吡卡胺對患有青光眼的犬進行治療，其治療效果良好，4 h便能識別人物，眼壓顯著下降[41]。散瞳劑在使用時，除了要注意眼壓的變化，也要注意動物的瞳孔變化情況。

7 聯(lián)合用藥

對于治療青光眼，聯(lián)合用藥也正在成為一種新的趨勢?？骨喙庋鄣穆?lián)合用藥是指當一種藥物無法降低或者控制眼壓時，另加上一種或者幾種青光眼治療藥物。現(xiàn)在常用的藥物組合為拉坦前列腺素和噻嗎洛爾、拉坦前列腺素和毛果蕓香堿、拉坦前列腺素和碳酸酐酶抑制劑以及毛果蕓香堿和噻嗎洛爾等[39]。Stewart等探究了拉坦前列腺素和噻嗎洛爾聯(lián)合用藥對青光眼眼壓降低效果，證明了這種聯(lián)合用藥對降低眼壓具有良好的效果[40]。Bengtsson等探究了聯(lián)合用藥對青光眼治療的效果，得出多佐胺和噻嗎洛爾、曲伏前列腺素和噻嗎洛爾、拉坦前列腺素和噻嗎洛爾以及毛果蕓香堿和噻嗎洛爾的藥物組合對治療青光眼有著優(yōu)越的療效，能夠顯著降低眼壓[41]。隨著研究的不斷深入，還會有更多的藥物組合研究出來用來治療青光眼。

8 展 望

目前隨著動物醫(yī)療行業(yè)的蓬勃發(fā)展，動物得到了良好的醫(yī)療環(huán)境，相關醫(yī)療設備和藥品得到了極大地進步。在這樣的背景下，許多科研人員對青光眼的藥物治療產(chǎn)生了新的思考，并且不斷探索新的機制以及新的藥物來降低眼壓，從而達到治療青光眼的效果。例如使用Rho激酶抑制劑直接作用于小梁網(wǎng)，通過改變小梁網(wǎng)細胞形態(tài)、細胞運動以及胞質(zhì)分裂等，增加房水流出，從而降低眼壓[42]?；蛘呤褂弥兴幪崛∥?，例如葛根素、川芎嗪等對青光眼進行治療[43]。中藥是我國幾千年文明形成的一種瑰寶，利用中醫(yī)的理論和中藥提取物對青光眼進行治療正在成為一種熱點，相信未來中藥會對青光眼的治療帶來許多新的方向。未來也會發(fā)現(xiàn)更多的機制以及合成更多的藥物為青光眼的藥物治療提供更多的選擇。