丁苯酞氯化鈉注射液治療超靜脈溶栓時間窗急性腦梗死的療效觀察

劉迪朱秋紅 郭宏偉 李艷梅 胡義奎

武漢市武昌醫(yī)院，湖北 武漢430063

腦梗死是高發(fā)病率、高致殘率和高致死率的疾病，嚴重影響人類的健康和生活。2019-06 ZHOU等［1］分析了1990—2017年中國各省份影響居民病死率、發(fā)病率和危險因素變化情況，結(jié)果顯示腦卒中是我國居民死亡的首要病因。腦卒中包括腦梗死和腦出血，其中腦梗死最為常見，占全部腦卒中的60%～80%。急性腦梗死治療的關(guān)鍵是盡早開通閉塞血管，恢復(fù)腦組織的灌注，改善損傷腦神經(jīng)功能，靜脈溶栓是治療急性腦梗死最有效的藥物措施之一。美國只有21.5%患者在發(fā)病3 h 內(nèi)到達急診，最終只有2.4%患者接受靜脈溶栓治療［2］，中國只有1.6%的急性腦梗死患者能夠及時接受阿替普酶靜脈溶栓治療［3］。大部分急性腦梗死患者超過靜脈溶栓時間窗或其他原因未接受靜脈溶栓治療，導(dǎo)致高致殘率和致死率，給患者家庭和社會帶來沉重的負擔(dān)。對于超靜脈溶栓時間窗的急性腦梗死患者，如何改善缺血腦組織的血流灌注，促進患者腦神經(jīng)功能恢復(fù)，探索安全有效的藥物治療具有重要的意義。

急性腦梗死后腦組織缺血損傷機制復(fù)雜，包括炎癥、神經(jīng)元壞死、再灌注損傷和神經(jīng)功能障礙。臨床上給予抗血小板聚集、穩(wěn)定斑塊以及控制危險因素等治療，除以上治療措施外，急性腦梗死的神經(jīng)保護和側(cè)支循環(huán)建立是近幾年治療的熱點。丁苯酞化學(xué)名為消旋-3-正丁基苯酞（dl-3-n-butylphthalide，NBP），提取于自天然植物芹菜籽，是中國自主研發(fā)的一種新藥。研究表明丁苯酞通過改善腦缺血區(qū)微循環(huán)，促進缺血區(qū)血管新生，增加缺血區(qū)腦血流，促進患者神經(jīng)功能恢復(fù)［4-7］，在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中Ⅱ級推薦。本研究旨在探討丁苯酞氯化鈉注射液治療超靜脈溶栓時間窗急性腦梗死患者的臨床療效。

1 對象與方法

1.1 觀察對象以武漢市武昌醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科2018-06—2019-11 住院的110 例急性腦梗死患者為觀察對象。納入標準：（1）符合中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會修訂2018 版《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》診斷要點；（2）經(jīng)頭顱磁共振或CT檢查確認為首次發(fā)病腦梗死；（3）超出靜脈溶栓時間窗，發(fā)病時間6 ～24 h，未接受血管內(nèi)治療；（4）得到所有患者及家屬同意。排除標準：（1）年齡＞80 歲；（2）有嚴重心、肝或腎功能不全者；（3）腦疝、腦干功能衰竭者；（4）近期有急、慢性感染性疾病、自身免疫性疾病或惡性腫瘤患者；（5）近期內(nèi)應(yīng)用過糖皮質(zhì)激素和免疫抑制劑治療者；（6）無大面積腦梗死（＞1/3 大腦中動脈供血區(qū)域）者。入選患者隨機分為2組，對照組55例，男38 例，女17 例，年齡66～80（71.3±8.2）歲。觀察組55例，男40例，女15例，年齡67～79（70.8±7.6）歲。2 組性別、年齡等比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法2組患者根據(jù)病情給予抗血小板聚集、降脂及保護神經(jīng)等對癥支持等常規(guī)治療，觀察組給予丁苯酞氯化鈉注射液靜滴（國藥準字H20100041，石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司）100 mL/次，2次/d，連續(xù)治療14 d為1個療程。

1.3 觀察指標

1.3.1 生化指標：觀察組和對照組患者均在用藥前和用藥14 d 后抽取空腹靜脈血，采用全自動生化分析儀檢測血清hs-CRP 和ELISA 法檢測血清脂聯(lián)素（adiponectin，APN）水平，比較2組患者用藥前后血清APN變化。試劑盒由北京北方生物技術(shù)研究所提供。

1.3.2 神經(jīng)功能評價：采用美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）進行功能評價。在第1、14 天對2 組患者實施NIHSS 評分，比較2 組患者NIHSS 評分變化，評估神經(jīng)功能。

1.3.3 臨床預(yù)后：統(tǒng)計2 組患者90 d 改良Rankin 量表（mRS）評分，評價臨床預(yù)后。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 26.0 統(tǒng)計軟件進行分析，計量資料以均數(shù)±標準差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生化指標治療前2 組患者血清hs-CRP 和APN 比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后觀察組患者血清hs-CRP、APN 與對照組比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表1。

表1 治療前后2組患者血清hs-CRP和APN水平比較 （x±s）Table 1 Comparison of serum hs-CRP and APN of the two groups before and after treatment （x±s）

2.2 神經(jīng)功能評價2 組患者治療前NIHSS 評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療14 d 后2 組患者NIHSS 評分較治療前均明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組治療第14 天較對照組顯著降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

表2 2組患者治療前后NIHSS評分變化 （x±s）Table 2 Changes of NIHSS scores before and after treatment in the two groups （x±s）

2.3 臨床預(yù)后評價治療前2組mRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后90 d，2 組mRS 評分均較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01），且觀察組較對照組明顯降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前后mRS評分比較 （x±s）Table 3 Comparison of mRS score changes before and after treatment in the two groups （x±s）

3 討論

腦梗死最常見的病因是動脈粥樣硬化，被氧化修飾的低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）附壁進入血管內(nèi)皮，與巨噬細胞的清道夫受體結(jié)合而被攝取，形成巨噬源性泡沫細胞，泡沫細胞壞死崩解，形成動脈粥樣硬化斑塊［8-9］。hs-CRP 是由肝臟合成的一種全身性炎癥反應(yīng)急性期的非特異性標志物，在健康人體血液中濃度很低，當(dāng)機體組織受到感染或組織損傷時血漿中表達水平異常升高，激活補體和加強吞噬細胞的吞噬而起調(diào)理作用，從而清除入侵機體的病原微生物和損傷、壞死、凋亡的組織細胞。研究顯示，血漿中hs-CRP高水平表達，可能與動脈粥樣硬化改變所導(dǎo)致的慢性炎癥程度密切相關(guān)［10-12］。劉永剛等［13］研究發(fā)現(xiàn)，hs-CRP指標與急性腦梗死患者梗死面積和神經(jīng)功能損傷程度呈正相關(guān)，hs-CRP越高，其腦梗死面積越大、神經(jīng)功能損傷程度越嚴重，且急性腦梗死患者hs-CRP水平越高，患者再次腦梗死的概率增加。脂聯(lián)素是由脂肪組織合成、分泌的一種對人體有保護性作用的血漿激素蛋白，具有調(diào)節(jié)糖脂代謝、抗炎、改善胰島素抵抗和抗動脈粥樣硬化的作用，而低水平脂聯(lián)素是動脈粥樣硬化發(fā)生的獨立危險因素［14］。在動物實驗?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，APN可以促進大鼠缺血區(qū)腦組織的血管新生，可能是APN改變了腦缺血區(qū)域的微環(huán)境，激活血管內(nèi)皮生長因子，促進血管內(nèi)皮細胞的遷移和分化，生長新生血管［15］。

急性腦梗死發(fā)生后，腦組織缺乏氧氣和葡萄糖會導(dǎo)致能量迅速耗竭，并在幾分鐘內(nèi)對缺血核心造成不可逆轉(zhuǎn)的損害［16-17］。對于缺血核心周圍的區(qū)域，也就是所謂的缺血半暗帶，邊緣組織灌注只能幫助血流維持在低水平，當(dāng)缺血級聯(lián)反應(yīng)繼續(xù)進行時，機體釋放大量炎癥因子，如hs-CRP、白細胞介素沉積在病變部位，激活活化體內(nèi)的補體系統(tǒng)，誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細胞、相關(guān)趨化因子和黏附細胞因子的合成和分泌，脂聯(lián)素水平下降，加速動脈粥樣硬化形成，從而加重梗死區(qū)域腦組織缺血缺氧壞死，變成不可逆的梗死病灶，導(dǎo)致神經(jīng)功能障礙［18-21］。

研究表明，丁苯酞氯化鈉注射液治療急性腦梗死患者在多個環(huán)節(jié)中起到保護作用［22］。目前已有多項研究對丁苯酞治療急性腦梗死患者獲益的評價，有研究將丁苯酞用于不同類型缺血性腦卒中患者的治療14 d后，患者NIHSS評分明顯降低，BI評分顯著升高，神經(jīng)功能明顯改善［23］。有學(xué)者針對72 h以內(nèi)的頸內(nèi)動脈系統(tǒng)急性腦梗死患者進行了多中心、隨機、雙盲和安慰劑對照研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞對中度缺血性腦卒中的急性期治療有效［24］。本研究觀察組血清hs-CRP水平較對照組明顯降低，血清APN水平較對照組明顯升高；患者發(fā)病第1 和14 天NIHSS評分明顯降低，觀察組降低幅度較對照組明顯；90 d后觀察組mRS 評分明顯低于對照組，可見丁苯酞氯化鈉注射液可降低急性腦梗死患者血清hs-CRP 水平，升高血清APN 水平，促進患者14 d 神經(jīng)功能恢復(fù)，改善90 d臨床預(yù)后。

動物實驗研究發(fā)現(xiàn)，丁苯酞可以提高線粒體內(nèi)Na＋/K＋-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性，增強細胞色素C氧化酶活性，對急性腦梗死患者線粒體起到保護作用［25］；通過提高血小板內(nèi)環(huán)磷酸腺苷的水平，抑制5-羥色胺的釋放來發(fā)揮抗血小板聚集的作用［26］；通過激活環(huán)磷酸腺苷反應(yīng)元件結(jié)合蛋白，同時抑制信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子3，促進神經(jīng)再生和組織康復(fù)［27］；降低C 反應(yīng)蛋白濃度，抑制炎癥反應(yīng)，減輕腦水腫；保護血管內(nèi)皮的完整性，緩解微血管痙攣，增加缺血區(qū)的腦血流量和改善微循環(huán)；通過上調(diào)缺氧誘導(dǎo)因子1 和血管內(nèi)皮生長因子的表達促進內(nèi)皮細胞的活化和動員，促進血管內(nèi)皮生長因子的新血管生成，增加缺血區(qū)周圍血管的數(shù)量和血流量［28-30］。丁苯酞具有神經(jīng)保護作用，與抗血小板聚集、減輕腦水腫、保護線粒體、增加新生血管和改善微循環(huán)等多種機制有關(guān)，減少神經(jīng)細胞死亡，減輕神經(jīng)損傷程度，促進患者遠期功能康復(fù)［31-33］。

本研究存在一定局限性，對于超靜脈溶栓時間窗患者，需要進一步完善多模式影像評估，評估患者是否存在組織時間窗，分亞組進行臨床觀察。丁苯酞通過多靶點治療急性腦梗死，其作用機制復(fù)雜，本研究樣本量小，需要擴大樣本量進行深入研究。