體部彌漫大B淋巴瘤PET?CT腦葡萄糖代謝改變情況分析

李洋洋，丁重陽，郭 喆

南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院核醫(yī)學科，江蘇 南京 210029

眾所周知，很多腫瘤患者存在神經(jīng)精神癥狀，而且現(xiàn)代神經(jīng)生物學也認為大腦與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著潛在的關(guān)聯(lián)。臨床工作及相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn)很多腫瘤存在特定的腦代謝改變模式［1-3］，即使是腦部MRI未發(fā)現(xiàn)任何異常；腦代謝改變多以皮層代謝不同程度的減低為主，這種情況在血液系統(tǒng)疾病中最為常見，而血液系統(tǒng)惡性病變中以體部彌漫大B淋巴瘤（diffuse large B?cell lymphoma，DLBCL）最為常見，因此，為了避免入組對象對研究結(jié)果的影響，本研究選擇無神經(jīng)系統(tǒng)受累的DLBCL 患者作為研究對象，采用統(tǒng)計參數(shù)圖（statistical parametric map?ping，SPM）方法分析患者腦葡萄糖代謝改變模式。腫瘤總體積（whole?body metabolic tumor volume，MT?Vwb）及腫瘤糖酵解總量（whole?body total lesion gly?colysis，TLGwb）是18氟?脫氧葡萄糖（18F?fluorodeoxy?glucose，18F?FDG）正電子發(fā)射計算機斷層顯像（PET?CT）葡萄糖代謝的重要參數(shù)，研究同時分析體部MTVwb、TLGwb與腦代謝的相關(guān)性。

1 對象和方法

1.1 對象

入選南京醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院2017 年1 月—2020 年7 月確診的DLBCL 患者52 例作為DLBCL組，其中男33 例，女19 例，年齡20～85 歲，平均（59.96±14.01）歲。納入標準：①年齡＞18 歲，首次發(fā)現(xiàn)病變，未進行任何治療。②影像學檢查無顱內(nèi)病變，如腫瘤、外傷及血管性病變等。③重要臟器無器質(zhì)性病變，無糖尿病及精神疾病。同時對照組選擇52 例年齡、性別匹配的健康體檢者，男33例，女19 例，年齡21～83 歲，平均（57.63±12.41）歲，所有健康對照組均來自本院健康體檢受試者，入選標準為：無高血壓、糖尿病病史，無頭外傷、神經(jīng)精神疾病、代謝性疾病以及其他可能會影響神經(jīng)系統(tǒng)的全身性疾病。本研究經(jīng)院倫理委員會批準，所有入選患者及健康對照受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.118F?FDG PET?CT顯像

入選患者及健康對照組均接受德國Siemens公司Biograph 16 True Point 型PET?CT 體部及腦部掃描。PET 顯像劑18F?FDG 由本院PET?CT 中心生產(chǎn)合成，放射化學純度＞95%，受試者檢查前禁食4～6 h，注射前空腹血糖水平3.9～6.1 mmol/L，按3.70～5.55 MBq/kg 靜脈注射18F?FDG 后安靜環(huán)境休息50～60 min，排尿后進行圖像采集。采集PET?CT體部及腦部圖像，采用濾波反投影重建得到橫斷面、冠狀面、矢狀面斷層圖像。

1.2.2 腦部視覺分析

由2 名主治以上PET?CT 診斷醫(yī)師通過工作站軟件獨立完成，視覺分析內(nèi)容包括：①橫斷面、冠狀面、矢狀面斷層圖像重建及位置校正是否正確；②是否存在腦萎縮，大腦皮層放射性分布是否均勻、對稱；③皮層下核團結(jié)構(gòu)是否完整、清晰，放射性分布是否均勻，放射性攝取程度是否增高或減低；小腦放射性分布是否對稱。

1.2.3 體部病灶半定量測量

采用腫瘤代謝評估程序?qū)Σ杉捏w部PET 和CT 數(shù)據(jù)進行處理，將最大標準攝取值（standardized uptake value，SUV）高于1.5 倍肝臟平均SUV 值和2倍肝臟平均SUV 值標準差之和的病灶設(shè)為體部可測量病灶，沿體部每個18F?FDG 可測量病灶勾畫感興趣區(qū)（region of interest，ROI），采用相對閾值法，以SUVmax 的40%為閾值［4］，軟件自動進行容積分隔，得到體部每個可測量高代謝灶的MTV和TLG，并計算體部總MTVwb和TLGwb。

1.3 統(tǒng)計學方法

將兩組受試者的腦PET 圖像數(shù)據(jù)采用MRI?cro1.4 軟件由DICOM 格式轉(zhuǎn)化為Analize 格式。在MATLAB R2013b 平臺上采用SPM8 軟件對圖像進行標準化和平滑處理，然后進行參數(shù)估計，對無效假設(shè)進行檢驗及統(tǒng)計推斷。DLBCL 組與對照組間的腦葡萄糖代謝水平比較利用SPM8進行基于每個像素SUV 的t檢驗。并采用SPM8 軟件對DLBCL 組腦代謝程度與體部可測量高代謝病灶MTVwb、TLG?wb 的相關(guān)性進行多元回歸分析。均在顯著性水平（P＜0.001）和體素閾值（K=100體素）下進行分析［6］。SPM8分析后給出t檢驗及相關(guān)分析中t值有統(tǒng)計學意義的每個體素點，并將每個像素點轉(zhuǎn)化為Talai?rach坐標點，用MRIcro1.4軟件將有統(tǒng)計學意義的坐標點以彩色色階顯示在灰色色階的MRI模板上，以直觀顯示統(tǒng)計分析結(jié)果。

2 結(jié)果

2.1 視覺分析

部分患者視覺分析即可見彌漫性、對稱性的皮層放射性攝取減低，因此雙側(cè)基底節(jié)區(qū)放射性攝取程度視覺表現(xiàn)為相對于皮層攝取水平增高。也有部分患者的放射性攝取減低范圍更為廣泛，雙側(cè)基底節(jié)區(qū)亦可見對稱性放射性攝取減低（圖1）。

圖1 健康對照與DLBCL患者腦18F?FDG PET?CT圖像Figure 1 18F?FDG PET?CT imagings of health control and DLBCL patients

2.2 DLBCL 組和健康對照組18F?FDG PET?CT 圖像SPM分析

部分DLBCL 患者視覺分析即可見腦皮層彌漫性、對稱性的代謝減低，基底節(jié)區(qū)代謝相對增高。在顯著性水平（P＜0.001）和體素閾值（K=100體素）下進行組間t檢驗，相對于健康對照組，DLBCL患者葡萄糖代謝減低的腦區(qū)較為廣泛（表1，圖2），包括：雙側(cè)額葉（雙側(cè)額下回為主）、雙側(cè)直回及眶回、雙側(cè)頂葉、雙側(cè)顳葉、雙側(cè)枕葉、左側(cè)楔前葉、扣帶回，皮層下核團葡萄糖代謝減低的區(qū)域位于右側(cè)丘腦枕核。中央前后回未受影響。

而與健康對照組相比，DLBCL患者腦葡萄糖代謝增高的區(qū)域則廣泛地分布于皮層下白質(zhì)區(qū)，但雙側(cè)枕葉皮層下白質(zhì)代謝無明顯改變；雙側(cè)海馬杏仁核區(qū)、雙側(cè)蒼白球及雙側(cè)小腦扁桃體區(qū)灰質(zhì)部分代謝較健康對照組增高（表1，圖2）。

表1 DLBCL與對照組腦FDG PET圖像SPM組間分析結(jié)果Table 1 The SPM analysis results of the FDG metabolism comparison between health controls and DLBCL patients

圖2 DLBCL組與健康對照組局部腦葡萄糖代謝SPM分析結(jié)果Figure 2 SPM analysis results of the regional cerebral glucose metabolism in health controls and DLBCL patients

2.3 DLBCL 組腦代謝程度與體部MTVwb、TLGwb相關(guān)性SPM分析

在顯著性水平（P＜0.001）和體素閾值（K=100體素）下在MATLAB R2013b 平臺上采用SPM8 軟件進行基于腦SUV與體部MTVwb、TLGwb相關(guān)性的多元回歸分析。將SPM8 相關(guān)分析中t值有統(tǒng)計學意義的每個體素點轉(zhuǎn)化為Talairach 坐標點，并以彩色色階顯示在灰色色階的MRI 模板上直觀顯示統(tǒng)計分析結(jié)果。從相關(guān)性統(tǒng)計分析圖（圖3）可以看出，部分腦區(qū)的SUV 值與MTVwb、TLGwb 呈負相關(guān)，與MTVwb呈負相關(guān)的腦區(qū)主要位于左側(cè)頂上小葉及頂下小葉、左側(cè)枕葉及角回、右側(cè)顳中回等部位，與TLGwb 呈負相關(guān)的腦區(qū)與上述腦區(qū)分布大致相當，主要位于雙側(cè)角回、左側(cè)顳葉下回后部、左側(cè)額葉眶回等皮層部位。SPM 分析未發(fā)現(xiàn)存在正相關(guān)腦區(qū)。

圖3 腦代謝程度與體部MTVwb、TLGwb相關(guān)性的SPM分析結(jié)果Figure 3 SPM analysis of the correlation between regional cerebral glucose metabolism and MTVwb，TLGwb

3 討論

PET?CT 作為一種“一站式”全身掃描的檢查方式，在臨床應(yīng)用時經(jīng)常會發(fā)現(xiàn)一些主要病灶之外的臨床現(xiàn)象，比如，在很多未累及神經(jīng)系統(tǒng)的體部疾病的檢查過程中，可能會發(fā)現(xiàn)腦部的一些改變。一些實體腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、風濕免疫性疾病、甚至心肌缺血等疾病的臨床檢查中，都能看到腦實質(zhì)葡萄糖代謝的改變，一般以皮層代謝的減低為主，部分皮層下核團可表現(xiàn)為代謝的增高［5-7］。血液系統(tǒng)惡性疾病患者更容易見到這種腦葡萄糖代謝改變的表現(xiàn)，因此本文選擇血液系統(tǒng)最常見的DLBCL進行分析，所有病例均無神經(jīng)系統(tǒng)受累，但為了避免ROI 分析造成的主觀影響，因此我們采用SPM 法分析DLBCL組腦葡萄糖代謝改變特點，并采用SPM法進行腦葡萄糖代謝改變情況與體部腫瘤負荷之間的相關(guān)性分析。

視覺分析即可見到部分DLBCL 患者存在大腦皮層彌漫性、對稱的FDG 代謝減低，部分患者基底節(jié)區(qū)FDG代謝視覺可見相對增高，但皮層代謝減低程度進一步加重后，皮層下核團葉也表現(xiàn)為明顯的FDG 代謝減低。SPM 分析也發(fā)現(xiàn)，相對于健康對照組，DLBCL 患者葡萄糖代謝減低的腦區(qū)較為廣泛，幾乎累及除中央前后回外的所有皮層，皮層下核團葡萄糖代謝減低的區(qū)域位于右側(cè)丘腦枕核。中央前后回未受影響。這與一些文獻報道結(jié)果一致［2，8］，引起這種改變的可能機制目前普遍認可的主要有兩個：①自身免疫機制，也就是副腫瘤綜合征（para?neoplastic neurological syndromes PNS），雖然所有的腫瘤患者只有約0.01%出現(xiàn)臨床PNS，但該發(fā)病率可能被低估，而且淋巴瘤或骨髓瘤患者的PNS 的發(fā)生率約有10%［9-10］?？赡苁怯捎谀[瘤抗原與神經(jīng)系統(tǒng)表達蛋白發(fā)生自身交叉免疫反應(yīng)。②血管內(nèi)腫瘤細胞造成的腦內(nèi)小血管的阻塞引起的腦代謝改變減低及神經(jīng)功能受損［2］。除此之外，腫瘤患者的神經(jīng)精神問題可能也是引起腦代謝改變的原因之一，尤其是額葉的代謝改變［7］。

崔瑞雪等［11］利用PET檢查評價PNS患者腦代謝改變，同樣發(fā)現(xiàn)最常見的改變模式也是皮層的FDG代謝彌漫性減低。但是值得注意的是，與基本的感覺運動相關(guān)的腦區(qū)中央前后回（感覺運動皮質(zhì)）葡萄糖代謝活性基本保留，這與阿爾茲海默癥、PNS、風濕免疫性疾病等腦FDG 代謝改變情況基本一致［11-12］。海馬和杏仁核區(qū)的代謝增高，腫瘤患者伴發(fā)的抑郁狀態(tài)和一些心理問題可能與這些部位有關(guān)，功能磁共振（fMRI）證實海馬和杏仁核區(qū)活動增加，邊緣葉可能參與情緒反應(yīng)［8］。本研究也發(fā)現(xiàn)雙側(cè)海馬區(qū)代謝增高。

臨床工作中還發(fā)現(xiàn)腦葡萄糖的代謝減低程度似乎與體部的腫瘤負荷高低無明顯關(guān)聯(lián)，文獻報道也認為腦葡糖糖代謝改變與體部腫瘤負荷所造成的血糖水平的改變無關(guān)［2］；臨床常用于反映腫瘤負荷的PET?CT 葡萄糖代謝指標主要包括MTV 和TLG。本研究僅涉及體部瘤負荷，采用指標MT?Vwb、TLGwb，MTVwb 是體部SUVmax 在給定閾值范圍內(nèi)全部像素的體積，主要反映腫瘤負荷；TLGwb是MTVwb與SUV平均值的積，同時反映了腫瘤負荷和腫瘤的葡萄糖代謝水平。因此，采用這兩個指標來評價體部腫瘤的負荷情況?；赟PM 的相關(guān)分析發(fā)現(xiàn)，體部MTVwb、TLGwb 與各腦區(qū)的葡萄糖代謝水平相關(guān)性統(tǒng)計分析圖顯示，只有小范圍腦區(qū)的代謝減低與體部腫瘤葡萄糖代謝負荷有潛在的關(guān)聯(lián)。孫偉等［9］關(guān)于治療前后彌漫大B 淋巴瘤治療前腦葡萄糖代謝改變的研究認為，治療前DLB?CL 患者腦葡萄糖代謝減低可能與較差的預后相關(guān)，但腦代謝目前還不能代替NCCN?IPI 的預后評價指標，關(guān)于腦代謝改變在預后評價方面的應(yīng)用目前研究尚少，需要進一步更長期以及更多病例的研究探討。

關(guān)于體部DLBCL 腦內(nèi)葡萄糖代謝情況的分析結(jié)果，提醒臨床醫(yī)生及核醫(yī)學醫(yī)生DLBCL腦內(nèi)葡萄糖代謝改變有特征性的腦區(qū)分布特點，并且一些文獻認為這些特征性的改變或許與分期、預后等臨床指標相關(guān)。更進一步的前瞻性研究，比如不同類型淋巴瘤的腦代謝改變分析、加入患者的心理狀態(tài)評價、探討腦代謝改變與疾病臨床指標相關(guān)性的研究也是非常有意義的，或?qū)⒂兄谂R床醫(yī)生更深入地理解疾病、指導治療。