孕中晚期胎兒宮內(nèi)生長的影響因素研究

彭美娟，吳 云，蔣 濤，呂 紅，周 婷，吳麗君，蔣楊倩，林 苑，杜江波，石中華，陳 婷，吳 亮，靳光付*

1南京醫(yī)科大學公共衛(wèi)生學院流行病學系，2生殖醫(yī)學國家重點實驗室，江蘇 南京 211166；3南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）超聲科，4產(chǎn)科，5科教科，6信息科，江蘇 南京 210011

胎兒期是人類生長發(fā)育的關鍵階段，此時的生長情況與圍產(chǎn)期結(jié)局、甚至成年期健康高度相關［1-2］。出生體重是評價新生兒生長狀況的重要指標，但是監(jiān)測出生體重往往具有滯后性，無法及時發(fā)現(xiàn)胎兒的異常生長并進行早期干預。產(chǎn)前超聲監(jiān)測胎兒生長指標，能夠及時反映胎兒宮內(nèi)生長情況，預測低出生體重（low birth weight，LBW）、小于胎齡兒（small for gestational age，SGA）、早產(chǎn)等不良圍產(chǎn)期結(jié)局風險［3-5］。

“健康和疾病的發(fā)育起源”學說（DOHaD 理論）提示，在宮內(nèi)發(fā)育階段，任何不良的母體暴露因素都有可能造成胎兒的異常生長［1］。既往研究表明胎兒估計體重（estimated fetal weight，EFW）低于或高于2個標準差分別會增加70%和50%自閉癥譜系障礙風險［6］。EFW 的Z?評分每減小1，胎兒發(fā)育落后的風險增加10%～20%［7］。因此，分析影響胎兒宮內(nèi)生長的影響因素，有助于闡明胎兒生長發(fā)育相關機制，對進行預防和干預具有重要的臨床意義。既往針對母體因素影響胎兒宮內(nèi)生長的研究多聚焦于母親一般特征、孕期營養(yǎng)補充、孕期疾病（糖尿病、高血壓）等［8-9］。月經(jīng)史體現(xiàn)了母親激素及代謝水平的差異，是女性的生殖健康重要標志之一，體現(xiàn)了對胎兒的潛在影響［10-11］。因此本研究基于單中心的孕婦產(chǎn)檢數(shù)據(jù)，綜合母親一般特征、胎兒性別和月經(jīng)史探討胎兒宮內(nèi)生長參數(shù)的影響因素。

1 對象和方法

1.1 對象

本研究從南京醫(yī)科大學附屬婦產(chǎn)醫(yī)院納入在2016 年8 月—2019 年5 月孕滿20 周并在孕22～24周、孕30～32 周、孕34～36 周這3 個時間段內(nèi)均進行B超檢查的單胎活產(chǎn)家庭。在孕晚期產(chǎn)檢時通過面對面問卷調(diào)查收集孕婦懷孕時的年齡、家庭收入、孕前體重指數(shù)（body mass index，BMI）、月經(jīng)史（月經(jīng)初潮年齡、平均月經(jīng)周期、孕前1 年中是否痛經(jīng)）及孕期吸煙飲酒等信息。根據(jù)醫(yī)院電子病歷記錄，排除極端異常B超監(jiān)測數(shù)據(jù)、早產(chǎn)和出生缺陷后，最終1 457 例孕婦納入本研究。本研究經(jīng)南京醫(yī)科大學倫理委員會批準通過，所有的研究對象均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 孕婦一般信息與醫(yī)院檢查數(shù)據(jù)獲取

孕晚期產(chǎn)檢時，由經(jīng)過專業(yè)培訓的調(diào)查員使用標準化問卷，通過面對面訪談形式收集孕婦年齡、家庭收入、孕前BMI、月經(jīng)史及孕期吸煙飲酒等基線信息，從醫(yī)院檢查數(shù)據(jù)庫系統(tǒng)中獲取B超監(jiān)測數(shù)據(jù)，從醫(yī)院產(chǎn)科電子病例數(shù)據(jù)獲取胎兒性別及圍產(chǎn)期結(jié)局信息。

1.2.2 B超監(jiān)測信息

孕婦從妊娠中期開始在研究醫(yī)院進行產(chǎn)檢并進行B超監(jiān)測，該監(jiān)測由醫(yī)院的專業(yè)超聲技師完成，通過超聲波掃描3次取平均值獲取胎兒宮內(nèi)生長數(shù)據(jù)，宮內(nèi)生長相關指標包括雙頂徑（biparietal diame?ter，BPD）、頭圍（head circumference，HC）、腹圍（ab?dominal circumference，AC）和股骨長（femur length，F(xiàn)L）。使用Hadlock［12］的公式計算獲得EFW：EFW=1.326-0.003 26×AC×FL+0.010 7×HC+0.043 8×AC+0.158×FL。在數(shù)據(jù)整理過程中，排除了極端異常值數(shù)據(jù)和5個標準差以外的生長指標數(shù)據(jù)。根據(jù)胎兒超聲檢查的時間分布，確定收集3 個時間點的數(shù)據(jù)（孕22～24周、孕30～32周和孕34～36周）來反映孕中晚期胎兒生長情況。

胎齡的計算取決于研究對象自報末次月經(jīng)計算的胎齡與B 超確定的胎齡相差的天數(shù)：二者相差7 d 之內(nèi)使用自報末次月經(jīng)計算的胎齡，相差7 d 以上使用B超確定的胎齡。

1.3 統(tǒng)計學方法

連續(xù)性數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標準差（），分類變量采用數(shù)量和百分比［n（%）］進行統(tǒng)計描述。考慮到胎兒生長過程與胎齡密切相關，使用基于位置、尺度、形狀參數(shù)的廣義可加模型（generalized additive methods for location，scale and shape，GAMLSS）將所有胎兒估計體重指標進行了基于胎齡的標準化處理，得到校正胎齡后的Z?評分（Z?score），用于表示偏離參照人群平均水平的程度。該模型基于R軟件中的GAMLSS 軟件包提供的Box?Cox 冪指數(shù)分布模型、Box?Cox Cole and Green 分布模型以及Box?Cox t分布模型對各參數(shù)進行擬合，再基于Akaike信息準則（Akaike’s information criterion，AIC）選擇模型擬合優(yōu)度最佳的分布模型估算每個胎兒生長指標的Z?評分［13］。采用混合線性模型分析社會人口學特征和月經(jīng)史對3 個時間段EFW 的影響。在多因素模型中，將單因素模型中檢驗顯著的變量與已知對胎兒生長有影響的變量［14］一起放入模型。本文所有的分析均基于R軟件（version3.6.1），采用雙側(cè)檢驗，檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

納入本研究的孕婦基本信息如表1所示。孕婦年齡為（29.78±3.90）歲。其中近70%為初產(chǎn)婦，大部分學歷在高中以上。孕婦平均月經(jīng)初潮年齡13.40歲，一半以上孕婦在孕前存在痛經(jīng)的現(xiàn)象。孕婦在孕期吸煙（0.27%）或飲酒（1.44%）的比例均較低，而孕期被動吸煙現(xiàn)象較為普遍（61.24%）。孕22～24 周、孕30～32 周和孕34～36 周3 個時間點胎兒估計體重分別為（622.65±77.31）g、（1 850.72±191.57）g和（2 681.42±289.68）g，新生兒中男嬰的比例稍高于女嬰（51.00%vs.49.00%）（表2）。

2.2 胎兒宮內(nèi)生長的影響因素分析

2.2.1 單因素線性混合模型分析

研究發(fā)現(xiàn)在孕22～24周、孕30～32周和孕34～36周3個時間點，母親年齡均與EFW呈正相關（表3），母親孕前BMI與EFW呈正相關（孕22～24周差異無統(tǒng)計學意義），并且效應隨著孕周增大而增大。在孕30～32 周和孕34～36 周，經(jīng)產(chǎn)婦EFW 分別比初產(chǎn)婦高0.22、0.24個Z?評分（P＜0.05）。孕前自報經(jīng)期伴痛經(jīng)的母親孕中晚期EFW小于非痛經(jīng)母親，差異在孕30～32、孕34～36 周存在統(tǒng)計學意義。而女嬰的EFW 在孕22～24 周、孕30～32 周和孕34～36 周3個時間點均小于男嬰，差異存在統(tǒng)計學意義（P＜0.001，表3）。

2.2.2 多因素線性混合模型分析

將單因素模型中具有統(tǒng)計學意義的變量一起納入多因素線性混合模型（圖1）。分析發(fā)現(xiàn)母親年齡仍然在孕22～24周、孕30～32周和孕34～36周均與EFW呈正相關，母親年齡每增加1歲，EFW Z?評分平均增加約0.02。孕前消瘦的母親（BMI＜18.5 kg/m2）在孕30～32 周［β（95%CI）：-0.18（-0.32～-0.04）］和孕34～36周［β（95%CI）：-0.15（-0.29～-0.01）］的EFW顯著低于孕前BMI在正常范圍（18.5≤BMI＜24.0 kg/m2）的母親，而孕前超重或肥胖的母親（BMI≥24 kg/m2）EFW 則顯著高于孕前BMI 在正常范圍的母親［孕30～32 周β（95%CI）：0.19（0.06～0.33）；孕34～36 周：0.36（0.22～0.49）］。女嬰的EFW 在孕22～24 周、孕30～32 周和孕34～36 周始終小于男嬰［孕22～24 周β（95%CI）：-0.25（-0.35～-0.15）；孕30～32 周：-0.16（-0.25～-0.07）；孕34～36 周：-0.17（-0.27～-0.08）］。多因素分析中，孕前自報經(jīng)期伴痛經(jīng)的孕婦EFW小于非痛經(jīng)的孕婦，差異在孕30～32周有統(tǒng)計學顯著性［β（95%CI）：-0.11（-0.21～-0.01）］。

表1 研究人群基本信息Table 1 Baseline characteristics of the study population

表2 研究人群中胎兒和新生兒基本特征Table 2 Basic characteristics of fetuses and newborns

表3 3個時期EFW相關影響因素線性混合模型單因素分析結(jié)果Table 3 Univariate analysis of EFW related factors in three periods by linear mixed model

3 討論

本研究綜合評估母親一般特征、月經(jīng)史和孕期生活方式對于孕中晚期胎兒宮內(nèi)生長參數(shù)的影響。單因素和多因素分析表明，母親年齡、孕前BMI、痛經(jīng)以及胎兒性別是胎兒宮內(nèi)生長參數(shù)的獨立影響因素。

圖1 3個時期EFW相關影響因素線性混合模型多因素分析結(jié)果Figure 1 Multivariate analysis of EFW related factors in three periods by linear mixed model

既往研究結(jié)果表明，胎兒期女嬰EFW 小于男嬰［14-15］，本研究結(jié)果也支持這一結(jié)論。另外，在本研究中母親年齡在各個孕周均與胎兒生長參數(shù)呈正相關，這與法國的一項隊列研究［16］和瑞典的一項基于人口登記的研究［17］結(jié)果相似?？赡苁怯捎谀挲g增高，脂質(zhì)代謝水平衰退［18］，孕婦總膽固醇、甘油三酯水平增加，通過胎盤轉(zhuǎn)運至胎兒體內(nèi)，EFW增加［19］。也可能因為隨著年齡的增高，經(jīng)濟狀況逐漸穩(wěn)定，營養(yǎng)水平改善以及體育鍛煉的減少，胎兒的生長軌跡受到調(diào)節(jié)的結(jié)果。

研究發(fā)現(xiàn)母親孕前BMI 對胎兒孕中晚期EFW有顯著影響，Zhang 等［20］的研究結(jié)果同樣支持這一結(jié)論。在該研究中，從孕30 周開始，肥胖母親的EFW 顯著大于非肥胖母親，且隨著孕周的增加，差異顯著增加。本研究中，在30～32 孕周以及34～36孕周，BMI＜18.5 kg/m2組的EFW小于BMI正常組，而BMI≥24 kg/m2組的EFW顯著大于BMI正常組，這與既往其他報道一致［21-22］。母親孕前BMI與胎兒宮內(nèi)生長有關的機制并不清楚。肥胖的母親可能存在胰島素抵抗和胎兒葡萄糖暴露，導致胎兒過度生長。孕前肥胖不僅可能存在孕期胰島素抵抗，還可能存在營養(yǎng)過剩、脂肪囤積、低水平的炎癥反應等單獨或聯(lián)合作用影響胎兒宮內(nèi)生長［20］。

本研究發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)母親的胎兒在孕30～32周顯著小于非痛經(jīng)母親的胎兒。痛經(jīng)對胎兒宮內(nèi)生長的影響機制尚不可知。事實上，痛經(jīng)對女性的生活有很大的影響，可導致睡眠質(zhì)量低下，進而影響女性生殖功能［23］。妊娠前和妊娠期間的激素和炎癥影響在不良妊娠和新生兒結(jié)局中發(fā)揮重要作用。月經(jīng)周期的特征，包括痛經(jīng)和月經(jīng)不規(guī)律，可能是激素失衡、炎癥以及女性將來可能出現(xiàn)健康問題的重要指標［24］。子宮內(nèi)膜異位癥是嚴重經(jīng)期疼痛的常見原因，既往報道與LBW、SGA的風險增加有關［25］。因為子宮內(nèi)膜異位癥的女性通常會延遲診斷［26］，在本研究中，一些嚴重痛經(jīng)的女性可能會有未被診斷的疾病，隨著病情的發(fā)展，這可能會導致子宮發(fā)生瘢痕和粘連，增加以后懷孕出現(xiàn)不良分娩結(jié)局的風險，這還需要后續(xù)進一步研究討論。

本研究尚未發(fā)現(xiàn)孕期吸煙、飲酒、母親受教育年限、家庭收入、月經(jīng)初潮年齡對胎兒生長具有影響。并且產(chǎn)次在多因素校正之后對胎兒的影響并不顯著。胎盤在胎兒生長過程中發(fā)揮宿主作用，可能是它分離了母體和胎兒的循環(huán)，在保護胎兒免受母體環(huán)境的不利影響方面起著重要作用［27］。但并不能完全否認它們可能會對胎兒的生長造成影響，也可能與吸煙、飲酒的嚴重程度有關，有待進一步研究。

本研究通過前瞻性研究，綜合母親一般特征、月經(jīng)史和胎兒性別，較為詳細地研究了影響胎兒宮內(nèi)生長參數(shù)的母親相關因素。首次發(fā)現(xiàn)痛經(jīng)對胎兒宮內(nèi)生長參數(shù)的影響。因此女性在維護生殖健康方面應注重長期管理，尤其應重視預防月經(jīng)異常對子代遠期健康的影響。