炎癥指標(biāo)在胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤惡變的診斷價值

邱辰杰，王雪冰，李海峰，陸子鵬，張 凱，蔣奎榮，苗 毅，高文濤*

1南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胰腺中心，江蘇 南京 210029，2東南大學(xué)醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210009

胰腺導(dǎo)管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤（intraductal pap?illary mucinous neoplasm，IPMN）是胰腺囊性腫瘤的主要類型之一，IPMN 分3 型，包括分支胰管型（branch duct IPMN，BD?IPMN）、主胰管型（main duct IPMN，MD?IPMN）及混合型（mixed type IPMN，Mix?IPMN）。研究表明BD?IPMN的10年內(nèi)癌變率相對較低，約為20%，而MD?IPMN的癌變風(fēng)險高達70%［1］，判斷其惡性轉(zhuǎn)化潛能是IPMN 手術(shù)與否的決定因素。目前關(guān)于IPMN的臨床指南主要有福岡指南［2］、歐洲指南［3］等，福岡指南推薦當(dāng)出現(xiàn)高危特征時，建議手術(shù)切除［2］。但指南在實際應(yīng)用中存在指標(biāo)難評估、不客觀等問題，同時準(zhǔn)確率仍有不足。

目前有研究發(fā)現(xiàn)，炎癥指標(biāo)如中性粒細胞/淋巴細胞（neutrophil to lymphocyte，NLR）和血小板/淋巴細胞（platelet to lymphocyte，PLR）在腫瘤診斷、預(yù)后、術(shù)后早期復(fù)發(fā)、化療及新輔助化療［4?6］中發(fā)揮重要作用，其在IPMN的惡性轉(zhuǎn)化中的作用也有報道［7-10］，但存在的不足是目前的研究僅探討了IPMN伴浸潤性癌（intraductal papillary mucinous carcinoma，IPMC）的危險因素，而未將IPMN 伴高級別不典型增生（high grade dysplasia，HGD）考慮其中，福岡指南推薦當(dāng)出現(xiàn)HGD 時即考慮手術(shù)切除，因此上述研究未能全面覆蓋需要手術(shù)的患者。本研究為較大樣本的回顧性分析，評估炎癥指標(biāo)在IPMN 惡性轉(zhuǎn)化中（包括HGD 和IPMC）的診斷價值，并探討結(jié)合福岡指南指標(biāo)的診斷意義，從而為確定手術(shù)指征提供指導(dǎo)。

1 對象和方法

1.1 對象

回顧性分析南京醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院2015年1 月—2020 年12 月的IPMN 手術(shù)患者，納入標(biāo)準(zhǔn)為切除標(biāo)本組織病理學(xué)診斷為IPMN且未合并其他惡性腫瘤，排除標(biāo)準(zhǔn)為無炎癥指標(biāo)參數(shù)、惡性腫瘤病史、自身免疫性疾病、移植、免疫抑制劑使用、近1個月行超聲內(nèi)鏡及胰膽管造影術(shù)者。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集

收集的信息主要包括患者一般特征、癥狀、病史、術(shù)前7 d內(nèi)炎癥指標(biāo)（中性粒細胞、淋巴細胞、血小板）、腫瘤標(biāo)志物、影像學(xué)特征、病理學(xué)特點。NLR為中性粒細胞與淋巴細胞比值；PLR 為血小板與淋巴細胞比值。WHO 組織病理學(xué)分級將IPMN 分為：IPMN 伴低級別不典型增生（low grade dysplasia，LGD）、IPMN伴HGD及IPMN伴IPMC［11］。將HGD及IPMC歸為惡性IPMN，將LGD和HGD歸為不典型增生組。R0 切除依據(jù)英國皇家病理學(xué)家學(xué)會的標(biāo)準(zhǔn)定義為距離切緣1 mm范圍內(nèi)無腫瘤細胞。

1.2.2 影像學(xué)檢查和福岡指南分級

患者術(shù)前影像學(xué)檢查主要包括CT和（或）MRI，根據(jù)福岡指南回顧性判讀患者的術(shù)前臨床和影像指標(biāo)，臨床指標(biāo)包括黃疸、糖類抗原（CA）19?9 升高和胰腺炎，影像指標(biāo)包括IPMN 的類型、囊腫大小、壁結(jié)節(jié)、主胰管直徑、胰管口徑突然改變、梗阻遠端胰腺萎縮等。囊腫大小按囊腫的數(shù)目分別計算，單囊定義為囊腫最大徑，多囊定義為多個直徑累計之和。主胰管直徑測量主胰管擴張最大處的直徑。胰管口徑突然改變定義為口徑變化處近、遠端胰管直徑相差3 mm。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS21.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，列線圖構(gòu)建采用R 語言分析。對于正態(tài)分布的連續(xù)變量，采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）描述，非正態(tài)分布采用中位數(shù)及四分位數(shù)［M（Q1，Q3）］描述；對于分類變量，采用例數(shù)及百分比描述。單因素分析采用卡方檢驗，多因素分析采用二元Logistic 回歸。列線圖的構(gòu)建基于多因素分析中的獨立危險因素。采用受試者特征曲線（ROC）分析比較各血液指標(biāo)及預(yù)測模型對惡性IPMN 的診斷價值。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

本研究共納入130例IPMN患者，男性占絕大多數(shù)（70.8%）。42.3%的患者無明顯臨床癥狀，為體檢時偶然發(fā)現(xiàn)；45.4%的患者以上腹痛為主要表現(xiàn)就診。手術(shù)方式以胰十二指腸切除術(shù)為主（56.2%，73/130）。囊腫部位在胰頭頸、胰體及胰尾分布相當(dāng)。所有切除標(biāo)本均由術(shù)后病理確診，82 例為IPMN 伴LGD，21 例為IPMN 伴HGD，27 例為IPMC。其中浸潤性癌組IPMN 的R0 切除率為57.7%（排除1 例未描述切緣，表1）。

表1 一般人口統(tǒng)計資料Table 1 General demographic information

有本院術(shù)前影像學(xué)檢查的患者為95 例，其中BD?IPMN 40 例，MD?IPMN 21 例，Mix?IPMN 34 例。囊腫大小的中位數(shù)27.79 mm，主胰管直徑為5.62 mm，11.6%的患者有胰管口徑突然改變的表現(xiàn)，18.9%的患者有胰腺萎縮表現(xiàn)（表2）。術(shù)前NLR的中位數(shù)為2.23，PLR的中位數(shù)為117.04。

表2 血液指標(biāo)及影像學(xué)指標(biāo)Table 2 Blood indexes and imaging indexes

2.2 NLR、CA19?9 和囊腫大小為惡性IPMN 的獨立危險因素

根據(jù)術(shù)后病理將患者分為IPMN 伴LGD、IPMN伴HGD 及IPMC 3 組。比較3 組患者的術(shù)前血液指標(biāo)及影像指標(biāo)發(fā)現(xiàn)，NLR、PLR、CA19?9、癌胚抗原（carcino embryonic antigen，CEA）、囊腫大小、增強壁結(jié)節(jié)和胰管口徑突然改變均有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（表3）。將患者分為LGD 和惡性IPMN（HGD+IPMC）兩組進行比較，NLR、CA19?9、CEA、囊腫大小和增強壁結(jié)節(jié)具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異。將其納入多因素分析發(fā)現(xiàn)，NLR、CA19?9和囊腫大小為預(yù)測惡性IPMN的獨立危險因素（表4）。

表3 血液指標(biāo)及影像指標(biāo)的單因素分析Table 3 Univariate analysis of blood and imaging indexes （n）

表4 惡性IPMN的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of malignant IPMN

2.3 PLR和囊腫大小為HGD的獨立危險因素

為進一步探討早期預(yù)測HGD的獨立危險因素，提取LGD和HGD的患者，將兩組患者進行單因素分析發(fā)現(xiàn)，PLR、囊腫大小和增強壁結(jié)節(jié)具有顯著統(tǒng)計學(xué)差異（表3）。多因素分析結(jié)果顯示PLR和囊腫大小為預(yù)測HGD的獨立危險因素（表5）。

表5 HGD的多因素分析Table 5 Multivariate analysis of IPMN with HGD

2.4 CA19?9為IPMC的獨立危險因素

此外，還探討預(yù)測IPMC 的獨立危險因素，將患者分為不典型增生組（LGD+HGD）和IPMC 兩組進行比較，單因素分析結(jié)果顯示CA19?9、CEA、囊腫大小、胰管口徑突然改變與IPMC顯著相關(guān)（表3）。上述指標(biāo)納入多因素分析發(fā)現(xiàn)CA19?9為預(yù)測IPMC的獨立危險因素（表6）。

表6 IPMC的多因素分析Table 6 Multivariate analysis of IPMC

2.5 ROC分析及列線圖構(gòu)建

聯(lián)合NLR、CA19?9 及囊腫大小預(yù)測惡性IPMN的ROC 曲線見圖1。該預(yù)測模型的曲線下面積為0.806，敏感度為0.794，特異度為0.803。高于NLR及CA19?9 的曲線下面積，分別為0.644 及0.709（表7）?；贜LR、CA19?9 及囊腫大小，構(gòu)建了列線圖以預(yù)測惡性IPMN 的可能性（圖2）。另外還采用了校準(zhǔn)曲線來評價預(yù)測模型的評估能力，分析發(fā)現(xiàn)預(yù)測模型的校準(zhǔn)曲線與理想曲線一致性好，具有較高的預(yù)測效能。

圖1 基于NLR、CA19?9和囊腫大小的預(yù)測模型的ROC分析Figure 1 ROC analysis of prediction models based on NLR,CA19?9 and cyst size

表7 各血液指標(biāo)及預(yù)測模型的ROC分析Table 7 ROC analysis of blood indexes and prediction model

圖2 基于NLR、CA19?9和囊腫大小的列線圖構(gòu)建Figure 2 Construction of a nomogram based on NLR,CA19?9 and cyst size

3 討論

目前關(guān)于IPMN的診治決策主要依賴于福岡指南，指南中共11項指標(biāo)，包括3項臨床指標(biāo)和8項影像指標(biāo)，依據(jù)癌變風(fēng)險將手術(shù)指征歸為：高危特征（梗阻性黃疸、增強壁結(jié)節(jié)＞5 mm、主胰管直徑＞10 mm）及危險征象，對于有高危特征的患者建議直接手術(shù)切除［2］。然而實際應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)，其高度依賴于影像指標(biāo)，而其中部分影像指標(biāo)如囊壁增強、增厚，附壁結(jié)節(jié)等，在實際應(yīng)用中存在難評估、評估者依賴、不客觀的問題。其對于IPMN惡變的預(yù)測力不足，存在良性腫瘤的過度手術(shù)或惡性IPMN的遺漏［12］。

相對而言，炎癥指標(biāo)具有簡便、客觀性強的優(yōu)點，已有研究表明，炎癥指標(biāo)對于胰腺實性假乳頭狀腫瘤、聲帶白斑及葡萄胎等的惡變具有預(yù)測價值［13-16］。在IPMN中也有部分報道，既往有研究發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)在IPMN 的惡性診斷中具有診斷價值［7-10］。NLR 與PLR為預(yù)測BD?IPMN 伴浸潤性癌的獨立危險因素，當(dāng)NLR聯(lián)合福岡指南及歐洲指南時，可提高指南的特異度，但靈敏度顯著下降；當(dāng)PLR 聯(lián)合這些指南時，特異度明顯升高，而靈敏度沒有顯著下降［17］。

利用切除后IPMN 的資料，病理分級作為金標(biāo)準(zhǔn)，將炎癥指標(biāo)的診斷效能和病理分級對照分析，發(fā)現(xiàn)NLR 與PLR 均與IPMN 的惡性進展顯著相關(guān)。NLR 為預(yù)測惡性IPMN 的獨立危險因素，而PLR 為預(yù)測HGD 的獨立危險因素。當(dāng)IPMN 進展為IPMC時，其預(yù)后接近于胰腺癌，且差于LGD、HGD［18］；另外LGD的患者并沒有手術(shù)指征，而進行胰腺相關(guān)手術(shù)的并發(fā)癥高，并不推薦進行手術(shù)切除，因此最合適的手術(shù)時機應(yīng)為HGD 患者，需進行手術(shù)預(yù)防癌變［18］。以往的研究均集中于IPMN伴浸潤性癌時炎癥指標(biāo)所發(fā)揮的作用，而IPMN發(fā)生癌變后，其預(yù)后顯著下降，手術(shù)效果不如HGD顯著；而HGD患者同樣需要進行預(yù)防性的手術(shù)切除。但通常HGD 在術(shù)前較難診斷，所以有必要研究HGD 的危險因素，本研究發(fā)現(xiàn)炎癥指標(biāo)在預(yù)測HGD 方面有一定價值，PLR升高時可協(xié)助HGD的診斷。

對于NLR 和PLR 在IPMN 癌變過程中升高，目前存在以下可能：侵襲性癌導(dǎo)致全身炎癥反應(yīng)引起中性粒細胞升高，腫瘤導(dǎo)致免疫抑制引起淋巴細胞減少，促炎介質(zhì)刺激巨核細胞增殖導(dǎo)致血小板計數(shù)升高［19］；另外NLR和PLR升高也表示免疫檢測缺失從而導(dǎo)致IPMN向浸潤性癌的進展［9］。

本研究亦分析了福岡指南中的指標(biāo)，以判斷其預(yù)測惡性IPMN 的價值，發(fā)現(xiàn)囊腫大小、增強壁結(jié)節(jié)、胰管口徑突然改變與IPMN的惡性進展相關(guān)，且囊腫大?。? cm 可作為預(yù)測IPMN 惡性進展的獨立危險因素。

此外，CA19?9 被認為是胰腺癌最重要的血清生物標(biāo)志物［20］，既往研究發(fā)現(xiàn)它可以作為預(yù)測IPMN惡變的重要指標(biāo)［21-22］。本研究結(jié)果顯示，伴隨著IPMN的進展，CA19?9升高的比例顯著增加，且可作為預(yù)測惡性IPMN 的獨立危險因素。其單獨預(yù)測IPMN惡變的特異性較高，可達95%以上。本研究發(fā)現(xiàn)另一腫瘤標(biāo)志物CEA 的潛在價值［22］，其與IPMN的病理進展相關(guān)，但非獨立危險因素。

將NLR、CA19?9及囊腫大小結(jié)合以構(gòu)建預(yù)測惡性IPMN 的模型，ROC 分析發(fā)現(xiàn)其有較高的預(yù)測效能，曲線下面積為0.806，敏感度為0.794，特異度為0.803。另外，基于這3項指標(biāo)構(gòu)建了列線圖來更加便捷地指導(dǎo)臨床實踐。

綜上所述，發(fā)現(xiàn)NLR、CA19?9 及囊腫大小為預(yù)測惡性IPMN 的獨立危險因素，PLR 和囊腫大小為預(yù)測HGD的獨立危險因素，CA19?9為預(yù)測IPMC的獨立危險因素。炎癥指標(biāo)在IPMN的惡性進展中發(fā)揮重要的預(yù)測作用，可作為福岡指南的有益補充。