質(zhì)量風(fēng)險管理在藥品全生命周期質(zhì)量管理中的運(yùn)用探討

鄒玉梅

摘 要：藥品質(zhì)量安全風(fēng)險貫穿于藥品全生命周期?；谶@一原則，新《藥品管理法》對藥品質(zhì)量安全問題提出了更高的要求，要求藥品上市許可持有人建立全生命周期的質(zhì)量保證體系。因此，建議持有人建立“以患者為中心”的企業(yè)文化，增強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險管理意識，不斷提高對風(fēng)險獲益的認(rèn)知能力和質(zhì)量風(fēng)險管理能力，進(jìn)一步完善藥品全生命周期的質(zhì)量保證體系。

關(guān)鍵詞：藥品;質(zhì)量風(fēng)險管理;全生命周期

中圖分類號：F27???? 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A????? doi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2021.17.015

2020年整個新冠肺炎疫情防治期間，全國未發(fā)生任何重大的藥品安全事件，整個藥品質(zhì)量基本處于平衡可控狀態(tài)，但并不能說明藥品質(zhì)量安全風(fēng)險不存在?！笆撬幦侄尽?，藥品的屬性本身就是風(fēng)險，存在許多潛在、未知或已知的風(fēng)險，另外還有由于價格競爭帶來的社會風(fēng)險;創(chuàng)新藥窗口期風(fēng)險;藥品政策法規(guī)新舊更新以及歷史遺留標(biāo)準(zhǔn)問題等帶給藥品生產(chǎn)企業(yè)的合規(guī)風(fēng)險。如何運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理確保藥品全生命周期的質(zhì)量安全，是我們值得探討的一個課題。

比如某企業(yè)的一個產(chǎn)品在市場抽檢中被發(fā)現(xiàn)有關(guān)物質(zhì)超標(biāo)，企業(yè)的質(zhì)量保證部門立即到抽檢現(xiàn)場某診所進(jìn)行調(diào)研，發(fā)現(xiàn)抽檢現(xiàn)場某診所將該產(chǎn)品放置在藥品展示柜下方（與柜臺水平的位置），經(jīng)調(diào)查，該批產(chǎn)品在展示柜上放置了約8-9個月時間，經(jīng)歷了夏季高溫高濕的季節(jié)。由于本藥品儲藏條件要求“遮光、密封、涼暗處保存”，本藥品對高溫高濕極度敏感，易發(fā)生降解，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)含量升高。同時對本企業(yè)留樣的同批產(chǎn)品進(jìn)行了檢驗(yàn)，有關(guān)物質(zhì)以及其他指標(biāo)符合標(biāo)準(zhǔn)要求，故質(zhì)量保證部門得出結(jié)論：該產(chǎn)品因未按貯藏要求進(jìn)行保存，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)升高，就此關(guān)閉了CAPA，也以此理由向藥監(jiān)部門提交了分析報告，認(rèn)為使用診所儲藏不當(dāng)導(dǎo)致該產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)升高。按之前的認(rèn)知觀點(diǎn)，導(dǎo)致有關(guān)物質(zhì)不合格的原因已找到，結(jié)論已下，質(zhì)量保證部門的工作也就到此為止。

誠然，該產(chǎn)品的確對高溫高濕敏感，說明書也明確了“遮光、密封、涼暗處（不高于20℃）”，但我們能否多想想：同批產(chǎn)品是否還有這樣的問題？具普遍性還是個例？具體占比多少？我們產(chǎn)品在現(xiàn)有的包裝條件下現(xiàn)有的市場情況下能否保證有效期？藥品研發(fā)部門之前確定的有效期能否適合上市后產(chǎn)品？現(xiàn)有的產(chǎn)品工藝、質(zhì)量相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)、生產(chǎn)操作、包裝能否保證產(chǎn)品上市后的質(zhì)量安全？

但隨著新《藥品管理法》頒布實(shí)施，監(jiān)管要求更嚴(yán)，高質(zhì)量的發(fā)展要求，不斷滿足人民對美好生活的需求，人們認(rèn)知水平的提高，從“持續(xù)對藥物風(fēng)險了解和管理”作為主線的質(zhì)量風(fēng)險管理的角度，企業(yè)質(zhì)量保證部門就不應(yīng)輕易關(guān)掉“有關(guān)物質(zhì)不合格”的CAPA。應(yīng)以此為契機(jī)，運(yùn)用質(zhì)量風(fēng)險管理工具如因果關(guān)系圖（魚刺圖）追蹤分析診所帶回的同批產(chǎn)品以及市場其他同批產(chǎn)品，追蹤同批產(chǎn)品均勻性以及其他批產(chǎn)品有關(guān)物質(zhì)情況以及效期內(nèi)穩(wěn)定性考察情況、生產(chǎn)過程的偏差情況、所使用原輔料質(zhì)量穩(wěn)定情況、處方分析、生產(chǎn)工藝分析等，是否存在包裝、水分、均勻性問題？通過魚刺圖從產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計(jì)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)操作、原輔料供應(yīng)、儲藏運(yùn)輸、銷售、經(jīng)營、使用等各環(huán)節(jié)進(jìn)行分析判斷可能帶來的質(zhì)量安全風(fēng)險，從而找到發(fā)生這種情況的根本原因，針對性地制定質(zhì)量風(fēng)險控制計(jì)劃（包裝改進(jìn)、工藝改進(jìn)、輔料優(yōu)選、生產(chǎn)操作嚴(yán)格控制、儲藏使用注意事項(xiàng)宣傳等），并由質(zhì)量保證部門督促相關(guān)各環(huán)節(jié)完善相關(guān)管理要點(diǎn)，有效降低產(chǎn)品質(zhì)量安全風(fēng)險和市場抽檢風(fēng)險，確保產(chǎn)品質(zhì)量安全和患者的用藥安全。這說明站在不同的角度和高度，擁有不同的認(rèn)知，管理部門最后得出的結(jié)論和采取的行動措施會導(dǎo)致不同的結(jié)局和效果。

現(xiàn)階段，對于我們許多藥品生產(chǎn)企業(yè)面對里程碑式的新《藥品管理法》和《疫苗管理法》，自身還存在內(nèi)在不足的風(fēng)險，如質(zhì)量管理體系不健全風(fēng)險、質(zhì)量風(fēng)險管理意識不足風(fēng)險、質(zhì)量風(fēng)險認(rèn)知不足風(fēng)險、質(zhì)量管理信息渠道不暢風(fēng)險、質(zhì)量管理流程優(yōu)化、控制不足風(fēng)險等。

1 正確深刻認(rèn)識理解新《藥品管理法》精髓，并作為質(zhì)量風(fēng)險管理的基本準(zhǔn)則

之前大家認(rèn)為質(zhì)量保證工作重心是在日常生產(chǎn)和質(zhì)量管理的全過程中確保產(chǎn)品質(zhì)量，即藥品的安全性、有效性、均勻性和純度以及效期內(nèi)的穩(wěn)定性。2019年12月1日，新《藥品管理法》正式實(shí)施，提出了實(shí)施三個新制度：藥品上市許可持有人制度、藥物警戒制度和藥品追溯制度，并提出藥品管理的基本原則：應(yīng)當(dāng)以人民健康為中心，堅(jiān)持風(fēng)險管理，全程管控，社會共治。

精準(zhǔn)理解認(rèn)識“藥品上市許可持有人制度”：（1）藥品生產(chǎn)企業(yè)對藥品臨床前研究、臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)制造、銷售、配送、不良反應(yīng)報告等承擔(dān)全部法律責(zé)任。（2）藥品上市許可持有人須依法履行藥品生產(chǎn)的各項(xiàng)法律法規(guī)的要求和技術(shù)規(guī)范，建立藥品品種檔案，持續(xù)改進(jìn)藥品質(zhì)量，履行上市后藥品風(fēng)險監(jiān)測和不良反應(yīng)報告責(zé)任。（3）藥品上市許可持有人同時需要建立風(fēng)險評估和防控機(jī)制，持續(xù)評估藥品風(fēng)險與獲益，建立藥品追溯體系，依法承擔(dān)產(chǎn)品追溯召回責(zé)任。（4）并要求藥品上市許可持有人建立全生命周期的質(zhì)量保證體系，使得藥品生產(chǎn)企業(yè)質(zhì)量保證體系的內(nèi)涵更加豐富。

2 樹立“企業(yè)利益是最高利益，最高的企業(yè)利益和質(zhì)量利益是從不矛盾”的理念，增強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險管理意識

許多藥品生產(chǎn)企業(yè)在事關(guān)企業(yè)利益時，面對質(zhì)量問題選擇了隱瞞，殊不知隱瞞是最高級別的風(fēng)險。你可以做錯事情，可以違規(guī)失誤，可以經(jīng)驗(yàn)不足，可以偷懶取巧……但是，你不能隱瞞，因?yàn)殡[瞞，一旦有問題，企業(yè)在溯源查找原因的時候，需要付出更多的努力、成本和代價，甚至于查不到原因之后，埋下一個不定時的炸彈，會給企業(yè)帶來一個毫無預(yù)警的損失和突發(fā)危機(jī)事件的風(fēng)險。

質(zhì)量利益從來不是一個產(chǎn)品的質(zhì)量，而是整個體系的質(zhì)量。樹立最高的企業(yè)利益和質(zhì)量利益從不矛盾的理念，其前提要求是企業(yè)利益是合法、合乎道德、合乎科學(xué)、合乎基本法規(guī)原則的，兩個字“合規(guī)”。合規(guī)的執(zhí)行主線就是堅(jiān)持不懈地對藥物風(fēng)險的了解和管理，這是藥物警戒體系必須建立的依據(jù)，也是質(zhì)量管理體系健全完善的必經(jīng)之路。

3 確定以“持續(xù)對藥物風(fēng)險了解和管理”作為質(zhì)量風(fēng)險管理的執(zhí)行主線，可確?；颊哂盟幇踩?/p>

就前面事例可見，如果不以“持續(xù)對藥物風(fēng)險了解和管理”為質(zhì)量風(fēng)險管理為主線，我們會已找到發(fā)生問題的原因就過早關(guān)閉了CAPA，但有可能事實(shí)是并沒有找到問題的根本原因和關(guān)鍵原因，質(zhì)量安全隱患依然存在，質(zhì)量風(fēng)險和市場抽檢風(fēng)險依然未消除。

如果以“持續(xù)對藥物風(fēng)險了解和管理”為質(zhì)量風(fēng)險管理為主線，通過對各環(huán)節(jié)因素的風(fēng)險進(jìn)行識別分析，找到根本原因，并對風(fēng)險的嚴(yán)重性、可能性、可識別性、預(yù)測性進(jìn)行評估，制定降低風(fēng)險行動計(jì)劃進(jìn)行風(fēng)險控制、風(fēng)險決策，以及后續(xù)的風(fēng)險交流和風(fēng)險回顧等一系列的質(zhì)量風(fēng)險管理活動，通過PDCA循環(huán)才能不斷推進(jìn)質(zhì)量管理水平的提高。

4 加強(qiáng)培訓(xùn)，增強(qiáng)質(zhì)量風(fēng)險意識，不斷提高對風(fēng)險獲益的認(rèn)知能力和質(zhì)量風(fēng)險管理能力

良好的質(zhì)量管理體系必須建立管理人員、管理部門和工作人員的崗位職責(zé)，相關(guān)人員具有廣泛的專業(yè)知識，豐富的質(zhì)量管理經(jīng)驗(yàn)、較強(qiáng)的識別問題和處理問題的能力、認(rèn)真負(fù)責(zé)的工作態(tài)度、敢作敢為的團(tuán)隊(duì)，并能對影響藥品質(zhì)量的各個環(huán)節(jié)層層把關(guān)，這些都需要對質(zhì)量管理團(tuán)隊(duì)人員加強(qiáng)多學(xué)科培訓(xùn)和實(shí)操訓(xùn)練，不斷提高增強(qiáng)對風(fēng)險獲益的認(rèn)知能力和質(zhì)量風(fēng)險管理能力。

通過培訓(xùn)，營造“以患者為中心”的企業(yè)文化，讓質(zhì)量風(fēng)險意識深入人心，始終貫穿于企業(yè)上下全體員工，才能確保每個環(huán)節(jié)流程的準(zhǔn)確銜接，實(shí)現(xiàn)最優(yōu)流程。

5 建立“以患者為中心”的企業(yè)文化，完善藥品質(zhì)量管理體系

藥品監(jiān)管萬變不離其宗的核心是藥品質(zhì)量安全。建設(shè)“以患者用藥安全為目標(biāo)”的企業(yè)文化才是一個藥品生產(chǎn)企業(yè)基業(yè)長青的一個關(guān)鍵點(diǎn)。圍繞這個核心建立的質(zhì)量管理體系和所建設(shè)的質(zhì)量文化才會使企業(yè)更具社會責(zé)任感，擁有充分的質(zhì)量風(fēng)險管理意識和豐富的高質(zhì)量發(fā)展內(nèi)涵。

藥品傷害事件循證歸因時，有些是因?yàn)樗幤焚|(zhì)量問題造成的，有些是藥物安全原因?qū)е碌?。有些甚至是多因素混雜，最終的判斷一方面依賴證據(jù)鏈的完善，另一方面也源于藥物警戒體系真正的運(yùn)行和產(chǎn)出。

藥物警戒是對藥品風(fēng)險的發(fā)現(xiàn)、評估、控制，時刻守護(hù)藥品安全和患者用藥安全。“海豹肢”反應(yīng)停等藥害事件凸顯了藥物警戒工作的重要性。上市許可持有人建立藥物警戒體系是完善藥品質(zhì)量管理體系的一個關(guān)鍵要素，也是質(zhì)量管理覆蓋藥品全生命周期的體現(xiàn)。

6 建設(shè)藥品全生命周期的質(zhì)量保證體系，更優(yōu)流程，實(shí)現(xiàn)更低成本

我們常常遇到這樣的情況，因一個簡單的細(xì)節(jié)事先沒想到，而導(dǎo)致事情最終失敗，讓人后悔不已，或做一個復(fù)雜項(xiàng)目時，有很多事情要做，由于沒有很好的排列優(yōu)先順序，導(dǎo)致事倍功半。

風(fēng)險具有偶發(fā)性、擴(kuò)散性、系統(tǒng)性，可能會因個體引發(fā)整體;因一個點(diǎn)引發(fā)整個面;因一個系統(tǒng)引發(fā)其他系統(tǒng)的風(fēng)險，相互交叉、相互影響、相互蔓延，必須善于從全局、整體上認(rèn)識和把握風(fēng)險，充分認(rèn)識到小的風(fēng)險可能引發(fā)大的風(fēng)險，局部風(fēng)險引發(fā)系統(tǒng)風(fēng)險，故必須建立強(qiáng)大的全生命周期的質(zhì)量保證體系。從全局全視角認(rèn)識風(fēng)險，設(shè)置藥物警戒負(fù)責(zé)人，負(fù)責(zé)全生命周期風(fēng)險管理，建立高效的鏈接流程，暢通質(zhì)量風(fēng)險管理信息渠道，加強(qiáng)體系質(zhì)量審計(jì)，結(jié)合檢查要點(diǎn)，排查每個環(huán)節(jié)的銜接是否準(zhǔn)確無誤，查漏補(bǔ)缺，將風(fēng)險扼殺在萌芽狀態(tài)，更優(yōu)流程、更低成本，保證整個體系質(zhì)量利益，從而實(shí)現(xiàn)質(zhì)量利益和企業(yè)利益一體同心。

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