原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病患者尿微量清蛋白/尿肌酐比值與心率變異性的相關(guān)性研究

段金利(重慶市長(zhǎng)壽區(qū)中醫(yī)院檢驗(yàn)科，重慶 401220)

原發(fā)性高血壓是由遺傳、環(huán)境、飲食、肥胖等多因素引起的持續(xù)性動(dòng)脈收縮壓或舒張壓升高，占高血壓的90%～95%[1]。長(zhǎng)期高血壓得不到有效控制可引起腎實(shí)質(zhì)損害、腎小球硬化、腎小管萎縮和腎間質(zhì)纖維化，甚至腎衰竭和死亡[2]。尿清蛋白/尿肌酐比值(urinary albumin-creatinine ratio，UACR)是反映腎功能損害的敏感指標(biāo)，與尿清蛋白、尿β2-微球蛋白相比更為穩(wěn)定[3]。心率變異性與自主神經(jīng)功能密切相關(guān)，通過檢測(cè)心率變異性可了解心臟自主神經(jīng)活動(dòng)性，判斷其病理生理狀態(tài)[4]。相關(guān)報(bào)道指出自主神經(jīng)系統(tǒng)紊亂可能參與原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制，在高血壓發(fā)病、血壓調(diào)節(jié)、血管損傷中發(fā)揮重要作用[5]。推測(cè)UACR 可能與原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病患者心率變異性之間存在某種關(guān)聯(lián)，明確其間關(guān)系可更好地為原發(fā)性高血壓患者早期腎損害診斷提供新的方法，有利于指導(dǎo)臨床治療。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究獲得我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，選擇我院2017年2月～2019年6月收治的106 例原發(fā)性高血壓患者，納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國(guó)高血壓防治指南》中診斷要求[6]；②無室上/室性心律失常、植物性神經(jīng)病、內(nèi)分泌疾病、帕金森氏病等影響自主神經(jīng)系統(tǒng)疾??；③年齡18 周歲以上，男女不限。排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②糖尿病腎病、狼瘡性腎炎等其它因素導(dǎo)致腎臟疾病，先天腎動(dòng)脈狹窄；③并發(fā)其它內(nèi)分泌疾病、免疫性疾病、心腦血管疾病者；④合并惡性腫瘤、血液疾病、免疫系統(tǒng)疾病等。根據(jù)是否發(fā)生腎功能損傷將其分為兩組，原發(fā)性高血壓組57 例（UACR：30～300mg/24h），并發(fā)腎病組49 例（UACR ＜30mg/24h）[7]。另選擇50 例健康志愿者為對(duì)照組，均排除高血壓、糖尿病、卒中史等慢性疾病。原發(fā)性高血壓組，男32例，女25 例，年齡46～67 歲，平均59.19±4.57 歲；并發(fā)腎病組，男性29 例，女性20 例，年齡43～69 歲，平均年齡58.19±4.36 歲；對(duì)照組，男性29 例，女性21 例，年齡42～68 歲，平均年齡58.65±5.13 歲。三組年齡、性別比較均衡性良好（P＞0.05）。

1.2 儀器與試劑 GC -1200γ 放射免疫計(jì)數(shù)器（購自安徽中科中佳科學(xué)儀器有限公司），TG16G臺(tái)式高速離心機(jī)（購自常州市億能實(shí)驗(yàn)儀器源頭廠），超低溫冰箱（購自Thermo Fisher 公司），OLYMPUSAU640 全自動(dòng)生化分析儀（貝克曼公司），12 導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)（購自江蘇徐州美康電子設(shè)備有限公司），清蛋白試劑盒購自濰坊三維生物工程集團(tuán)有限公司，血肌酐(Cr)試劑盒購自南京東納生物科技有限公司。

1.3 方法 UACR 檢測(cè)：留取24 h 尿液（早上08:00～次日早上08:00），采用放射免疫法對(duì)尿清蛋白進(jìn)行檢測(cè)。原發(fā)性高血壓患者采集入院72h 內(nèi)（對(duì)照組不限制時(shí)間）空腹靜脈血3ml，置于離心機(jī)4℃3 000 r/min 離心15 min（離心半徑10 cm），取血漿-80℃保存，48 h 內(nèi)完成測(cè)定。采用苦味酸法對(duì)血肌酐(Cr)水平進(jìn)行檢測(cè)，計(jì)算UACR=尿清蛋白/ Cr 比值。以上標(biāo)本均采集一次，由我院檢驗(yàn)科統(tǒng)一檢測(cè)。心率變異性檢測(cè)：12 導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖分析系統(tǒng)，于安靜環(huán)境下分析心率變異性時(shí)域[總體標(biāo)準(zhǔn)差(SDNN)、均值標(biāo)準(zhǔn)差(SDANN)、差值均方根（rMSSD）、差值＞50ms 百分比(PNN50)]和頻域指標(biāo)[低頻功率(LF)、高頻功率（HF）、LF/HF]，連續(xù)記錄受試者4 h 心電圖。原發(fā)性高血壓患者入院72h 內(nèi)完成采集，對(duì)照組受試者于門診安靜環(huán)境下采集，均采集一次。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 UACR，心率變異性參數(shù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x±s)表示，采用單因素方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)。以率(%)表示計(jì)數(shù)資料，采用χ2檢驗(yàn)。Pearson 相關(guān)分析UACR 與心率變異性之間相關(guān)性。受試者工作特征曲線（ROC）進(jìn)行UACR，心率變異性參數(shù)診斷原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病效能分析。所有統(tǒng)計(jì)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05。以上數(shù)據(jù)錄入和分析均由統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)人員采用SPSS 25.0 操作完成。

2 結(jié)果

2.1 原發(fā)性高血壓組、并發(fā)腎病組心率變異性參數(shù)，UACR 對(duì)比 見表1。原發(fā)性高血壓組、并發(fā)腎病組患者SDNN，LF，LF/HF 低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），UACR 高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），原發(fā)性高血壓組，并發(fā)腎病組患者SDANN，rMSSD，PNN50，HF 與對(duì)照組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。并發(fā)腎病組SDNN，LF，LF/HF 低于原發(fā)性高血壓組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），UACR 高于原發(fā)性高血壓組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 原發(fā)性高血壓組、并發(fā)腎病組心率變異度、UACR 差異（x±s）

2.2 UACR 與原發(fā)性高血壓患者心率變異度參數(shù)相關(guān)性分析 見表2。Pearson 相關(guān)性分析顯示并發(fā)腎病組患者 UACR 均與SDNN，LF，LF/HF 呈負(fù)相關(guān)（均P＜0.05），與SDANN，rMSSD，PNN50，HF 無相關(guān)性（均P＞0.05）。原發(fā)性高血壓組UACR 與SDNN，LF，LF/HF，SDANN，rMSSD，PNN50，HF 無相關(guān)性（均P＞0.05）。

表2 UACR 與原發(fā)性高血壓患者心率變異度參數(shù)相關(guān)性

2.3 UACR，SDNN，LF，LF/HF 對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的診斷價(jià)值 ROC 分析UACR，SDNN，LF，LF/HF 診斷原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的曲線下面積（area under curve，AUC）分別為0.731，0.749，0.683，0.772，均P＜0.001，聯(lián)合檢測(cè)診斷原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的AUC 為0.885，高于UACR，SDNN，LF，LF/HF 單獨(dú)檢測(cè)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=2.156，2.035，3.021，2.013，均P＜0.05），見圖1。UACR，SDNN，LF，LF/HF，聯(lián)合診斷預(yù)測(cè)膿毒癥患者預(yù)后的最佳截?cái)嘀担–ut-off）、靈敏度和特異度見表3。

表3 UACR ，SDNN，SDANN，LF/HF，聯(lián)合診斷對(duì)原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的預(yù)測(cè)價(jià)值

圖1 UACR，SDNN，LF，LF/HF 診斷原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的ROC 圖

3 討論

腎臟是高血壓病理生理作用的主要靶器官之一，長(zhǎng)期持續(xù)高血壓，腎小球囊內(nèi)壓力逐漸升高，腎小球逐漸纖維化、萎縮，并累及腎動(dòng)脈，發(fā)生硬化，導(dǎo)致腎實(shí)質(zhì)、腎單位減少，腎功能衰竭。同時(shí)腎功能損傷引起水鈉潴留，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活和血壓升高，形成惡性循環(huán)，加重病情進(jìn)展[8]。早期發(fā)現(xiàn)和診斷高血壓腎功能損害十分重要和必要，目前檢測(cè)24 h 尿清蛋白是評(píng)估腎功能損傷的公認(rèn)檢測(cè)方法，但是該方法操作繁瑣、耗時(shí)，對(duì)患者依從性要求較高，標(biāo)本存儲(chǔ)時(shí)間、溫度對(duì)檢測(cè)結(jié)果影響較大。相關(guān)研究表明UACR 可消除上述不確定因素影響，相對(duì)更為穩(wěn)定，更能反映機(jī)體清蛋白的排泄情況，對(duì)診斷早期腎功能損傷更為敏感[9]。本研究原發(fā)性高血壓組UACR 較對(duì)照組略有升高，并發(fā)腎病組UACR 水平最高，說明高血壓可導(dǎo)致腎功能損害，UACR 是高血壓腎功能損害的敏感指標(biāo)，與PANG 等[10]人報(bào)道結(jié)果一致。

自主神經(jīng)系統(tǒng)在血壓調(diào)節(jié)和高血壓的發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[11]，高血壓患者心臟自主神經(jīng)調(diào)節(jié)功能異常，可引起心血管重構(gòu)，導(dǎo)致心率變異性異常[12]。心率變異性在心電圖表現(xiàn)為心動(dòng)周期變異，包含了神經(jīng)體液調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的信息，參數(shù)SDNN 反映交感和副交感神經(jīng)活性[13]，HF 代表竇房結(jié)迷走神經(jīng)活動(dòng)，LF 代表交感和迷走神經(jīng)活動(dòng)，以交感為主[14]，因此LF/HF 可反映交感和迷走神經(jīng)張力及其平衡狀態(tài)[15-16]。本研究原發(fā)性高血壓組SDNN，LF，LF/HF 低于對(duì)照組，并發(fā)腎病組SDNN，LF，LF/HF 低于原發(fā)性高血壓組，說明原發(fā)性高血壓患者心率變異性降低與自主神經(jīng)功能失衡有關(guān)，其中迷走神經(jīng)受抑制是原發(fā)性高血壓患者心率變異性降低的主要機(jī)制之一，原發(fā)性高血壓患者自主神經(jīng)功能紊亂可能與腎功能損傷有關(guān)。VOORA 等[17-18]人同樣發(fā)現(xiàn)交感神經(jīng)興奮是高血壓發(fā)病和進(jìn)展的主要機(jī)制，自主神經(jīng)功能紊亂可加快靶器官損害進(jìn)程。

相關(guān)報(bào)道指出高血壓患者并發(fā)自主神經(jīng)功能紊亂更容易出現(xiàn)靶器官損傷[19]，高血壓患者并發(fā)微量清蛋白尿可加重自主神經(jīng)功能紊亂[20]。本研究通過分析UACR 與心率變異性參數(shù)相關(guān)性發(fā)現(xiàn)原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病患者UACR 與SDNN，LF，LF/HF均呈負(fù)相關(guān)，而原發(fā)性高血壓組UACR 與心率變異性參數(shù)無相關(guān)性，驗(yàn)證了心率變異性與腎功能損傷的關(guān)系，提示自主神經(jīng)功能紊亂可能促使了原發(fā)性高血壓患者腎功能損傷，腎功能損傷同時(shí)加重了自主神經(jīng)功能紊亂，兩者在原發(fā)性高血壓疾病發(fā)生和進(jìn)展過程中發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制。徐建杰等[21]人報(bào)道也指出心率變異性與急性心肌梗死患者合并急性腎損傷有關(guān)。分析原因原發(fā)性高血壓患者并發(fā)腎病患者UACR 與心率變異性關(guān)聯(lián)機(jī)制為原發(fā)性高血壓患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)活性增高，壓力負(fù)荷過重，壓力感受器功能受損，導(dǎo)致心肌耗氧增加，灌注不足，導(dǎo)致交感神經(jīng)激活，迷走神經(jīng)抑制，進(jìn)而影響自主神經(jīng)功能平衡，心率變異性發(fā)生明顯改變。其次，自主神經(jīng)功能受損影響血壓晝夜節(jié)律，加重原發(fā)性高血壓患者血管和靶器官損害[22]。原發(fā)性高血壓患者已經(jīng)出現(xiàn)腎小球纖維化，腎動(dòng)脈硬化等腎功能實(shí)質(zhì)性病理改變，自主神經(jīng)功能紊亂可加重腎小動(dòng)脈和腎小球病理改變，加重腎功能損傷[23]。

鑒于SDNN，LF，LF/HF 在原發(fā)性高血壓發(fā)病機(jī)制中的作用，推測(cè)其可能對(duì)原發(fā)性高血壓腎功能損害存在預(yù)測(cè)價(jià)值。本研究構(gòu)建UACR，SDNN，LF，LF/HF 預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的模型，發(fā)現(xiàn)其均預(yù)測(cè)原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病的AUC 分別為0.731，0.749，0.683 和0.772，說明 UACR，SDNN，LF，LF/HF 均可作為原發(fā)性高血壓腎功能損傷的敏感指標(biāo)，聯(lián)合上述指標(biāo)明顯提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。UACR 檢測(cè)簡(jiǎn)便，價(jià)格低廉，且檢測(cè)結(jié)果穩(wěn)定性好，對(duì)原發(fā)性高血壓合并腎功能損傷具有較高敏感度和特異度，在臨床具有廣泛應(yīng)用價(jià)值。12 導(dǎo)聯(lián)動(dòng)態(tài)心電圖檢測(cè)時(shí)間相對(duì)較短，僅需測(cè)試4 h 心電圖，對(duì)患者治療，生活作息影響不大，容易接受，因此聯(lián)合兩項(xiàng)檢測(cè)項(xiàng)目判斷是否發(fā)生腎功能損傷具有一定推廣和應(yīng)用價(jià)值。臨床對(duì)于UACR 升高，SDNN，LF，LF/HF 降低的原發(fā)性高血壓患者應(yīng)加強(qiáng)腎功能監(jiān)測(cè)，早期發(fā)現(xiàn)腎功能損傷，避免嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生。

4 結(jié)論

原發(fā)性高血壓患者存在自身神經(jīng)調(diào)節(jié)功能異常，并發(fā)腎病加重了自主神經(jīng)功能損傷程度，UACR 與原發(fā)性高血壓并發(fā)腎病患者心率變異性參數(shù)SDNN，LF，LF/HF 存在顯著相關(guān)性，UACR 聯(lián)合SDNN，LF，LF/HF 可提高對(duì)原發(fā)性高血壓患者腎功能損傷診斷準(zhǔn)確性。