川崎病患兒血清趨化素和缺血修飾清蛋白水平與冠狀動脈損傷的相關性及在治療中的應用價值

馬飛艷，王 娟，樊 萍

(1.咸陽市婦幼保健院檢驗科,陜西咸陽 712000；2.陜西省森工醫(yī)院檢驗科,西安 710300；3.咸陽市第一人民醫(yī)院檢驗科,陜西咸陽 712000)

川崎病(Kawasaki disease，KD)又名皮膚黏膜淋巴結綜合征,是一種以全身中小血管炎為病變特征的急性發(fā)熱性出疹性疾病。冠狀動脈病變是KD常見的并發(fā)癥[1],包括冠狀動脈擴張、冠狀動脈瘤等[2]。KD 的發(fā)病病因尚不清楚,探索 KD 冠狀動脈損傷的標志物有助于指導KD 的早期治療,降低KD 患兒冠狀動脈損傷的發(fā)生率[2]。既往研究表明,趨化素(Chemerin)在KD 患兒血清中的水平明顯增高,可能參與川崎病的病理過程[2]。缺血修飾清蛋白(ischemia-modified albumin,IMA)是一種心肌缺血標志物,可能與KD 患兒的冠狀動脈損傷有關[3]。本研究回顧性分析75 例KD 患兒的臨床資料,分析血清Chemerin 和IMA 水平在KD 患兒治療前和治療后的變化,探討兩指標與KD 患兒冠狀動脈病變的相關性,旨在為KD 的治療提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2014年8月～2019年8月期間在咸陽市第一人民醫(yī)院、陜西省森工醫(yī)院和咸陽市婦幼保健院就診的75 例KD 患兒作為研究對象。依據(jù)超聲心動圖結果分為冠狀動脈正常組(normal coronary artery,NCA)48 例和冠狀動脈病變組(Coronary artery disease,CAD)27 例。CAD 組：男性16 例,女性11 例,年齡7～17 歲,平均年齡12.23±2.83 歲,發(fā)病至入院時間為5.23±1.38 天,體質(zhì)量18.23±3.62kg。NCA 組包括男性27 例,女性21 例,年齡6～17 歲,平均年齡12.79±2.92歲,發(fā)病至入院時間為5.72±1.61 天,體質(zhì)量17.95±2.72kg。所有患兒均符合美國心臟病協(xié)會于2004年提出的川崎病診斷標準[4]。冠狀動脈擴張診斷標準參照2012年川崎病并發(fā)CAD 的臨床處理建議[5]。CAD 組患兒＜3歲,冠狀動脈內(nèi)徑≥2.5mm;3～9 歲,冠狀動脈內(nèi)徑≥3.0mm;＞9 歲,冠狀動脈內(nèi)徑≥3.5mm。CAD 組包括冠狀動脈小瘤(冠狀動脈內(nèi)徑≤4mm)21例,冠狀動脈中瘤(4mm＜冠狀動脈內(nèi)徑≤8mm)4 例和巨大冠狀動脈瘤(冠狀動脈內(nèi)徑＞8mm)2 例。排除標準：心功能衰竭者；明顯心臟擴大及心肌肥厚者；心律失常者；并發(fā)心臟瓣膜病、先天性心臟病者；馬方綜合征者；肺動脈高壓者；并發(fā)血液系統(tǒng)疾病者。選取32 例同期體檢健康者作為對照組，其中男性19 例,女性13例,年齡7～18 歲,平均年齡13.17±3.46 歲,體質(zhì)量19.12±2.50kg。三組研究對象的性別(χ2=0.367),年齡(F=0.632)及體質(zhì)量(F=0.793)比較,差異均無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)。CAD 組和NCA 組患兒的發(fā)病時間比較差異無統(tǒng)計學意義(t=0.276，P＞0.05)。本研究經(jīng)咸陽市第一人民醫(yī)院、陜西省森工醫(yī)院和咸陽市婦幼保健院醫(yī)學倫理委員會批準,并得到所有研究對象監(jiān)護人的知情同意.

1.2 儀器與試劑 Chemerin 試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司。血清IMA 水平檢測采用全自動生化分析儀(HITACHI]Hitachi7600),試劑盒購于北京標新科技有限公司。采用GE ViVid E9 Dimension 型彩色多普勒超聲儀,M5S 探頭(頻率2.0～4.5MHz),12S 探頭(頻率4.5～12.0MHz),4V 探頭(頻率2.5～3.6MHz).

1.3 方法

1.3.1 治療方法：KD 患兒均給予阿司匹林(山東辰欣藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn),國藥準字H20113013)50 mg/kg/天,體溫恢復正常后阿司匹林劑量降至3～5 mg/kg，晨起頓服。丙種球蛋白(上海萊士血液制品股份有限公司生產(chǎn)，國藥準字S10980060)2.0 g/kg /天,于8～12 h 內(nèi)沖擊治療,如治療48 h 后仍有持續(xù)發(fā)熱或退熱后再次發(fā)熱給予二次丙種球蛋白2.0 g/kg 沖擊治療,并給予甲潑尼龍片(Pfizer Italia S.r.l，國藥準字H20150245)口服，2mg/kg/d，7天為1個療程。KD患兒均治療2個療程。

1.3.2 標本采集：患兒均于確診后(治療前)及治療后1月分別被抽取空腹靜脈血5 ml,對照組于體檢時被采集血液5 ml。以3 000 r/min 離心10 min,分離血清,于-20℃保存?zhèn)溆谩hemerin 檢測采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法，IMA 檢測采用清蛋白-鈷結合法。

1.3.3 心臟彩色超聲檢查：KD 患兒分別于治療前和治療后1月接受心臟彩色超聲檢查。對照組兒童于體檢時接受心臟彩色超聲檢查。采用經(jīng)胸超聲心動圖測量KD 患兒治療前、治療后1月及對照組患兒的冠狀動脈內(nèi)徑。超聲心動圖檢查按照美國超聲心動圖協(xié)會小兒超聲心動圖指南[5]進行操作。在患兒安靜狀態(tài)下,取左側臥位,于左室長軸切面觀察心腔形態(tài)、大小,左室內(nèi)膜回聲、厚度，測量冠狀動脈左主干(left main coronary artery,LMCA),左前降支(left anterior descending coronary artery,LADC)及右冠狀動脈近端(proximal right coronary artery,PRCA)內(nèi)徑。

1.4 統(tǒng)計學分析 研究資料采用SPSS 21.0 統(tǒng)計軟件分析，以均數(shù)±標準差(x±s)表示。Chemerin 和IMA 水平，冠狀動脈LMCA 內(nèi)徑、LADC 內(nèi)徑和PRCA 內(nèi)徑，年齡及體質(zhì)量的組間比較采用F檢驗和SNK-q檢驗分析。發(fā)病時間的組間比較采用獨立樣本t檢驗。性別的組間比較采用χ2檢驗。相關性分析采用Pearson法。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 KD患兒血清Chemerin和IMA水平分析 見表1。NCA 組和CAD 組患兒治療前的Chemerin 和IMA水平與對照組比較明顯增高,其中CAD 組增高更顯著。NCA 組和CAD 組患兒治療后的Chemerin和IMA 水平與對照組比較明顯增高,其中CAD 組增高更顯著，差異均有統(tǒng)計學意義(均P＜0.001)。

表1 KD 患兒血清Chemerin 和IMA 水平分析(x±s)

2.2 KD 患兒超聲心動圖結果分析 CAD 組患兒治療前的冠狀動脈LMCA 內(nèi)徑、LADC 內(nèi)徑和PRCA內(nèi)徑與CAD 組患兒治療后、NCA 組患兒治療前和治療后及對照組比較明顯增大,其差異均有統(tǒng)計學意義(均P＜0.05)。CAD 組患兒治療后,NCA 組患兒治療前和治療后及對照組的冠狀動脈LMCA 內(nèi)徑,LADC 內(nèi)徑和PRCA 內(nèi)徑的組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P＞0.05)。

表2 KD 患兒超聲心動圖結果分析(x±s，mm)

2.3 相關性分析 CAD 組患兒治療前的血清Chemerin 和IMA 水平分別與LMCA 內(nèi)徑，LADC內(nèi)徑和PRCA 內(nèi)徑呈正相關性（rchemerin=0.693，0.652，0.637，均P＜0.01；rIMA=0.669，0.620，0.619，均P＜0.01）。

3 討論

KD 是一種以系統(tǒng)性血管炎為病變特征的急性發(fā)熱性出疹性疾病。冠狀動脈病變是KD 最常見的并發(fā)癥[1]。本研究分析KD 患兒超聲心動圖的結果顯示CAD 組患兒冠狀動脈LMCA,LADC 及PRCA內(nèi)徑明顯增大，經(jīng)過治療后KD 患兒冠狀動脈擴張明顯緩解。研究顯示脂質(zhì)代謝紊亂可能誘導KD 的發(fā)生，脂肪組織能分泌多種細胞因子,這些因子可刺激機體產(chǎn)生多種促炎因子參與KD 患兒血管的炎性反應過程。Chemerin 作為一種脂肪細胞因子,可趨化巨噬細胞和樹突狀淋巴細胞等向炎癥部位聚集并釋放多種炎癥介質(zhì),促進局部炎癥反應的發(fā)展[7]。研究表明Chemerin 參與代謝綜合癥及相關疾病的病理過程[8],可誘導冠心病、動脈粥樣硬化等引起的血管損傷[2]。研究發(fā)現(xiàn)Chemerin 水平與冠狀動脈病變的嚴重程度呈正相關性,并對冠狀動脈病變有較好的預測價值[9]。相虹等[2]對60 例KD 患兒的研究顯示,治療前患兒血清Chemerin 水平明顯高于健康對照組。治療48h 后丙種球蛋白敏感組患兒血清Chemerin 水平顯著降低。他們進一步研究顯示冠脈病變組Chemerin 水平顯著高于非冠脈病變組。本研究關于KD患兒的Chemerin分析與相虹等[2]的觀點相符,提示 Chemerin 可能參與KD 的病理過程。相關性分析顯示Chemerin 水平與KD 患兒冠狀動脈的LMCA,LADC 及PRCA 內(nèi)徑有正相關性,推測Chemerin 可能通過誘導血管炎癥反應進而參與KD 冠狀動脈損傷的病理過程。

目前的研究表明,血清IMA 水平與心肌缺血程度有良好的相關性。IMA 已成為診斷急性心肌缺血及評估冠狀動脈病變程度的標志物[10]。研究顯示,急性冠脈綜合征患者血清IMA 水平顯著增高。急性ST段抬高性心肌梗死患者血清IMA 水平顯著高于穩(wěn)定性心絞痛患者[11]，提示IMA 與急性心肌缺血后的冠狀動脈損傷有關。近年來IMA 在KD 中的應用也被證實。研究表明KD 患兒血清IMA 水平與健康組比較顯著增高,且冠狀動脈損傷組明顯高于無損傷組。多因素Logistic 回歸分析顯示IMA是KD 患兒并發(fā)冠狀動脈損傷的危險因素[3]。本研究關于KD 患兒IMA 的分析與上述文獻的觀點相符,進一步分析顯示患兒經(jīng)過治療后IMA 水平明顯降低，提示IMA 與KD 的病變進展有關。相關性分析顯示IMA 水平與冠狀動脈的LMCA，LADC及PRCA 內(nèi)徑有正相關性，提示KD 患兒血管的炎性反應可以引起心肌缺血，并可能導致冠狀動脈病變的發(fā)生。因此IMA 水平的變化可以反映KD 患兒冠狀動脈的損傷程度。

綜上所述，IMA 和Chemerin 可能參與KD 的病理過程。兩指標水平越高,患兒并發(fā)冠狀動脈損傷的風險越高。因此，IMA 和Chemerins 可作為早期診斷KD 伴冠狀動脈損傷的可靠指標。