基于快速康復(fù)外科的多模式鎮(zhèn)痛在肝動脈化療栓塞術(shù)中的應(yīng)用

彭沖 盧芳燕 孫軍輝

經(jīng)導(dǎo)管肝動脈化療栓塞術(shù)（transarterial chemoembolization，TACE）廣泛應(yīng)用于中晚期肝癌患者，是國際認(rèn)可的首選姑息性微創(chuàng)治療[1]。栓塞綜合征是TACE術(shù)后患者常見的臨床癥狀，發(fā)生率超過60%，持續(xù)疼痛是患者術(shù)后重要的臨床表現(xiàn)之一，導(dǎo)致患者負(fù)性情緒的同時增加住院日[2]，在我國每年超過10萬例TACE中，術(shù)后出現(xiàn)重度疼痛的患者高達(dá)75%[3]。1997年，Kehlet首次提出加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）概念，即通過醫(yī)學(xué)循證優(yōu)化圍手術(shù)期處理，減少創(chuàng)傷應(yīng)激和并發(fā)癥，降低住院日和再入院率，減少阿片類藥物使用，提高鎮(zhèn)痛效果[4]。多模式鎮(zhèn)痛是聯(lián)合不同鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方式，通過多種鎮(zhèn)痛機制鎮(zhèn)痛，它作為ERAS理念的核心組成，目前已廣泛應(yīng)用于外科領(lǐng)域，尤其是結(jié)直腸癌的手術(shù)[5]。而少有關(guān)于多模式鎮(zhèn)痛方案應(yīng)用于肝癌介入手術(shù)的臨床研究，故本研究將以ERAS理念為導(dǎo)向，研究多模式鎮(zhèn)痛在TACE術(shù)患者中的應(yīng)用效果。

資料與方法

一、一般資料

選取2020年10—12月在我院接受TACE術(shù)的68例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)和肝癌介入適應(yīng)證[6]，Child-Pugh分級A級或B級（評分≤7分）；（2）意識清楚，無明顯不適，可以配合手術(shù)；（3）無長期使用阿片類藥物史；（4）生存質(zhì)量卡氏功能狀態(tài)（KPS）評分≥80分。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）Child-Pugh分級C級；（2）凝血功能異常，凝血酶原時間＞ 20 s；（3）意識障礙，或有明顯心肺功能障礙；（4）有阿片類、非甾體抗炎藥、碘劑和鹽酸帕諾洛司瓊注射液等藥物過敏史。兩組患者基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），具有可比性。本研究經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或其家屬同意，并簽知情同意書。

二、方法

（一）術(shù)前訪視

術(shù)前1 d訪視患者，利用宣傳冊、視頻介紹進(jìn)行宣教，包括介入室環(huán)境、手術(shù)流程和效果、圍手術(shù)期要點、可能并發(fā)癥及應(yīng)對措施等。

（二）疼痛評估和惡心嘔吐分級

參照視覺模擬評分（visual analogue scale，VAS）評估患者疼痛情況，0分為無痛，滿分為10分，分值越高，患者疼痛情況越嚴(yán)重。惡心嘔吐程度采用惡心嘔吐語言分級（nausea verbal descriptive scale，NVSD）：0級為無惡心嘔吐，1級為僅有惡心，2級為嘔吐或嚴(yán)重惡心伴嘔吐[7]。兩組患者術(shù)中化療栓塞前緩慢注射帕諾洛司瓊0.25 mg，注射時間＞ 30 s；常規(guī)組術(shù)前不給鎮(zhèn)痛藥，術(shù)中經(jīng)微導(dǎo)管注入地佐辛（5 mg）；術(shù)后若患者發(fā)生疼痛，48 h內(nèi)靜脈滴注氟比洛芬（100 mg/bid）；若VAS ＞ 3分，予曲馬多（100 mg）或阿片類藥鎮(zhèn)痛；ERAS組術(shù)前半小時靜推帕瑞昔布鈉40 mg，術(shù)中靜脈自控鎮(zhèn)痛（patient controlled intravenous analgesia，PCIA，右美托咪定200 μg + 舒芬太尼100 μg + 0.9%生理鹽水 100 mL），首次劑量 2 mL，維持量 1 mL/h，解救量2 mL，鎖定時間5 min，術(shù)后維持量為0；若VAS＞ 3分，維持量調(diào)為1 mL/h，不改變其余參數(shù)。解救量和鎖定時間保持不變，直至術(shù)后48 h。

（三）多模式鎮(zhèn)痛管理

具體如下： ERAS組成立疼痛管理團(tuán)隊，按照ERAS標(biāo)準(zhǔn)化流程對團(tuán)隊成員統(tǒng)一培訓(xùn)，制定個體化的疼痛管理方案。術(shù)前6 h禁食固體食物，術(shù)前2 h禁飲水，術(shù)中房間溫度22～24℃，積極為患者保暖。統(tǒng)一對病房護(hù)士進(jìn)行理論培訓(xùn)，包括疼痛評估工具的正確使用，鎮(zhèn)痛藥物和方法的掌握，自控鎮(zhèn)痛泵的正確操作；護(hù)士必須通過理論和實際操作考核，然后向患者宣教自控泵的作用和目的，教會患者正確使用自控泵。

（四）手術(shù)方法

采用Seldinger技術(shù)，局麻后經(jīng)股動脈穿刺插管，行腹腔干動脈、腸系膜上動脈或肝總動脈、膈動脈造影，微導(dǎo)管超選至腫瘤供血動脈，個體化選擇化療藥和栓塞劑用量行化學(xué)性栓塞。

三、觀察指標(biāo)

術(shù)中監(jiān)測兩組患者生命體征，15 min/次，記錄術(shù)前，術(shù)中（給化療藥時），術(shù)畢（T0），術(shù)后2 h（T2）、4 h（T4）、6 h（T6）、12 h（T12）、24 h（T24）、48 h（T48）VAS評分。監(jiān)測患者術(shù)后栓塞綜合征發(fā)生情況，如腹痛、惡心、嘔吐、發(fā)熱等。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（± s ），兩組比較用t檢驗，對不符合正態(tài)分布的計量資料采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料用百分率（%）表示，兩組比較用卡方檢驗；P ＜ 0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、一般情況

兩組患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、Child-Pugh分級、手術(shù)時長、甲胎蛋白、乙型肝炎表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、是否有血管癌栓、碘化油用量、腫瘤位置、腫瘤大小、腫瘤到肝包膜距離和術(shù)前VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05），不具有可比性。見表1。

表1 兩組患者基線資料比較

二、TACE術(shù)后疼痛情況

TACE術(shù)中、術(shù)畢、術(shù)后12 h和24 h，兩組患者VAS評分比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞ 0.05）；術(shù)后2 h、4 h和6 h，ERAS組患者VAS評分低于常規(guī)組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)各時點VAS評分比較（± s）

表2 兩組患者術(shù)中及術(shù)后24 h內(nèi)各時點VAS評分比較（± s）

時間 ERAS組（n = 34）對照組（n = 34） P值TACE 術(shù)中 1.35 ± 1.87 0.94 ± 1.54 0.384 T0 1.01 ± 1.90 1.30 ± 1.55 0.540 T2 0.94 ± 1.52 2.06 ± 2.44 0.012 ＜ 0.05 T4 0.80 ± 1.28 1.93 ± 2.43 0.034 ＜ 0.05 T6 0.66 ± 1.13 1.48 ± 2.08 0.025 ＜ 0.05 T12 0.64 ± 1.11 1.10 ± 1.47 0.140 T24 0.25 ± 0.61 0.45 ± 0.72 0.180

三、栓塞綜合征

兩組患者NVSD比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（Z=-2.139，P＜ 0.05）；兩組患者發(fā)熱情況比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05）。ERAS組1名患者出現(xiàn)胸悶，常規(guī)組1名患者出現(xiàn)手抖；均未經(jīng)處理，后自行好轉(zhuǎn)。見表3。

表3 兩組患者栓塞綜合征比較[例數(shù)（%）]

四、成本-效益分析

成本-效益分析是一種藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方法，可評判不同干預(yù)方法的成本效益，用每一貨幣單位產(chǎn)生的效應(yīng)表示，成本-效益比（C/E）[8]。以TACE期間24 h內(nèi)鎮(zhèn)痛費用作為成本指標(biāo)（C），鎮(zhèn)痛滿意度≥4分為效益指標(biāo)（E）。手術(shù)期間，ERAS組鎮(zhèn)痛費用高于常規(guī)組，常規(guī)組成本-效益比（C/E）為13.33，高于ERAS組（9.63），以最低成本方案進(jìn)行增量成本 -效益分析（ΔC/ΔE），得出常規(guī)組ΔC/ΔE為3.88。見表4。

表4 兩組患者鎮(zhèn)痛效果滿意度成本效益分析

討 論

自歐洲ERAS學(xué)會制定了與結(jié)直腸切除和胃切除等相關(guān)共識與指南以來，該理念迅速被眾多外科領(lǐng)域所接受[9]。多模式鎮(zhèn)痛作為ERAS的核心內(nèi)容，目的在于通過規(guī)范有效的疼痛管理，減少阿片類藥物使用及其引起的并發(fā)癥（更高的住院費用和再入院率，更長的住院日以及更多的胃腸道反應(yīng)）[10]。研究發(fā)現(xiàn)，疼痛反應(yīng)已成為術(shù)前患者最擔(dān)心的問題，超過80%患者忍受術(shù)后疼痛，而中重度疼痛的患者超過70%[11]。目前，國內(nèi)外少有關(guān)于多模式鎮(zhèn)痛在TACE術(shù)中的實際臨床應(yīng)用，故本研究將探討多模式鎮(zhèn)痛在TACE術(shù)中的療效。

一、多模式鎮(zhèn)痛可達(dá)到更好的鎮(zhèn)痛效果

栓塞綜合征是TACE治療后常見的不良反應(yīng)，主要表現(xiàn)為疼痛、惡心、嘔吐和發(fā)熱等；發(fā)生原因主要與肝動脈栓塞后引起的局部組織缺血、壞死以及化療藥物作用有關(guān)，發(fā)生率超過60%。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組患者術(shù)畢（T0），VAS評分無差異，可知兩組患者術(shù)中鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)，也可能與栓塞綜合征還未發(fā)生有關(guān)；在T2、T4和T6，ERAS組VAS評分明顯低于常規(guī)組；在T12和T24，兩組VAS評分無差異；說明TACE術(shù)后6 h內(nèi)多模式鎮(zhèn)痛效果優(yōu)于常規(guī)組，而在12 h后，兩組鎮(zhèn)痛效果無明顯區(qū)別。分析原因：ERAS組患者由于采用自控鎮(zhèn)痛方式，可及時有效控制疼痛，并能更有效達(dá)到阿片類藥物發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用的最低有效血藥濃度，同時ERAS組使用右美托咪定在更好發(fā)揮阿片類藥物鎮(zhèn)痛作用的同時，也有效減少阿片類藥物使用量。常規(guī)組通過采取相應(yīng)鎮(zhèn)痛措施后，也在術(shù)后12 h取得了較好的鎮(zhèn)痛效果。進(jìn)一步對兩組患者疼痛程度比較分析，發(fā)現(xiàn)TACE術(shù)后4 h，患者疼痛程度最高，并且疼痛程度高的患者，腫瘤離肝包膜更近（≤2 cm），這與文獻(xiàn)報道一致[12]。術(shù)后24 h內(nèi)ERAS組患者無痛發(fā)生率為65%～74%，高于常規(guī)組（35%～50%）；ERAS組患者重度疼痛發(fā)生率為0，低于常規(guī)組（0～18%），再次說明多模式鎮(zhèn)痛效果好于常規(guī)組。ERAS組患者TACE治療期間的鎮(zhèn)痛效果更易被患者接受，除藥物原因之外，可能與護(hù)士解釋自控鎮(zhèn)痛泵的作用、使用方法以及頻繁評估患者疼痛情況，增加和患者接觸使得患者內(nèi)心感受更好、注意力分散有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)分散注意力可提高患者對疼痛的耐受性，減少患者自控泵用藥量和主觀疼痛評分，增加患者滿意度[13-14]。因分散注意力減輕疼痛的根本原因分析：患者注意力分散時，功能性核磁共振提示，大腦扣帶前回疼痛反應(yīng)區(qū)的腦電活動減少而注意反應(yīng)區(qū)的腦電活動增強,從而降低患者對疼痛刺激的敏感度[15]。TACE治療導(dǎo)致疼痛的原因[16]：（1）栓塞劑使血管阻斷、痙攣導(dǎo)致靶器官和瘤體周圍組織急性缺氧、缺血釋放致痛物質(zhì)，炎性反應(yīng)會導(dǎo)致鉀、激肽、5-羥色胺、組胺以及前列腺素釋放引起的組織損傷，加重疼痛感；（2）化療藥物刺激血管引起痙攣；（3）腫瘤越靠近肝包膜，碘油及化療藥物對肝包膜的刺激越明顯，加重疼痛。

二、多模式鎮(zhèn)痛可有效減少術(shù)后并發(fā)癥

除疼痛反應(yīng)外，發(fā)熱、惡心、嘔吐等也是TACE術(shù)后常見的不良反應(yīng)。由表3可知，兩組患者發(fā)熱、惡心和嘔吐的發(fā)生率較高（發(fā)熱的發(fā)生率高達(dá)71%），兩組患者發(fā)熱率無差別（P ＞ 0.05），術(shù)后發(fā)熱一般認(rèn)為與栓塞后腫瘤細(xì)胞壞死釋放的毒素以及癌周肝組織受到破壞的代謝產(chǎn)物作為內(nèi)源性致熱源有關(guān)；TACE術(shù)后惡心嘔吐可因化療藥物導(dǎo)致，或因碘油栓塞胃分支動脈引起的胃擴張、麻痹導(dǎo)致的反射性惡心、嘔吐，也可因化療藥物及栓塞劑反流入胃十二指腸動脈，胃到回腸粘膜上的嗜鉻細(xì)胞釋放5-羥色胺受體（5-HT），與5-HT3受體結(jié)合產(chǎn)生神經(jīng)沖動導(dǎo)致嘔吐。而在本研究，ERAS組患者惡心嘔吐程度較常規(guī)組要輕（P ＜ 0.05），這可能與ERAS組阿片類藥物用量較少有關(guān)[17]，也可能與ERAS組患者鎮(zhèn)痛效果更好，使疼痛反應(yīng)對胃腸道的刺激更小有關(guān)。

三、多模式鎮(zhèn)痛更具經(jīng)濟(jì)效益

本研究中，ERAS組鎮(zhèn)痛費用高于常規(guī)組，但C/E更低（9.63 vs 13.33），可知ERAS組鎮(zhèn)痛成本較高，但常規(guī)組鎮(zhèn)痛單位效果成本更高，進(jìn)一步對ΔC/ΔE分析得出，常規(guī)組每提高1%鎮(zhèn)痛效果滿意度，將增加3.88元成本。綜合考慮，ERAS組鎮(zhèn)痛成本-效益優(yōu)于常規(guī)組。

綜上，在對肝癌患者進(jìn)行TACE治療期間，基于ERAS理念的多模式鎮(zhèn)痛可以更快緩解患者疼痛，有效預(yù)防重度疼痛的發(fā)生，同時具有良好的經(jīng)濟(jì)學(xué)效益。本研究樣本量有限，而TACE術(shù)后疼痛原因也受醫(yī)生手術(shù)習(xí)慣、化療藥物劑量控制、注射藥物速度以及導(dǎo)管位置等影響，需要大樣本多中心研究進(jìn)一步證實。