不同影像診斷方法對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值的系統(tǒng)評(píng)價(jià)

黃世明 吳思雨 孫永鋒 尹亮 岳建蘭 林志春

卵巢癌是婦科最常見的惡性腫瘤之一，也是女性腫瘤相關(guān)死亡的主要原因。

卵巢癌的臨床癥狀缺乏特異性，大多數(shù)病例發(fā)現(xiàn)時(shí)已經(jīng)是晚期，而晚期卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療為積極的細(xì)胞減滅術(shù)后進(jìn)行化療。但大約20%～30%的早期患者及50%～75%的晚期患者進(jìn)行了充分的治療后仍會(huì)發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移，而轉(zhuǎn)移主要是經(jīng)腹膜、淋巴管或血源性擴(kuò)散所致；其中腹膜轉(zhuǎn)移最為常見，約19%的卵巢癌患者會(huì)出現(xiàn)腹膜播散。一般腹膜轉(zhuǎn)移的患者其預(yù)后也較差[1]。因此，準(zhǔn)確的腹膜轉(zhuǎn)移檢測(cè)對(duì)于卵巢癌的分期和隨訪很重要。

卵巢癌的臨床隨訪一般包括測(cè)定血清CA125、體格檢查、影像學(xué)檢查。大約90%的晚期患者血清CA125水平會(huì)升高，但缺乏特異性，CA125正常也并不能排除復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移[2]。計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）和18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）、正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography/CT，PET/CT）是診斷卵巢癌患者轉(zhuǎn)移最常用的顯像方式。因此，本文就不同影像診斷方法對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移診斷價(jià)值進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。

資料與方法

一、文獻(xiàn)檢索

由2名評(píng)價(jià)者分別通過(guò)計(jì)算機(jī)檢索英文數(shù)據(jù)庫(kù)（包括Pubmed、EMbase、Cochrane）及中文數(shù)據(jù)庫(kù)（包括中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方知識(shí)數(shù)據(jù)平臺(tái)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)以及維普期刊），檢索時(shí)間范圍是從數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)起到2020年7月。中文數(shù)據(jù)庫(kù)中的檢索主題詞為卵巢癌、腹膜轉(zhuǎn)移、計(jì)算機(jī)斷層掃描、CT、磁共振成像、MRI、正電子發(fā)射斷層掃描、PET/CT，英文數(shù)據(jù)庫(kù)中的檢索主題詞為“ovarian cancer”“ovarian carcinoma”“ovarian neoplasm”“ovarian tumor”“ovarian tumour”“peritoneal seeding”“peritoneal metastases”“peritoneal carcinomatosis”“peritoneal involvement”“computed tomography”“CT”“mag neticresonance imaging”“MRI”“positron emission tomography/computer tomography” “PET（CT）”“FDG-PET”“PET”。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）文獻(xiàn)類型：CT、MRI、PET/CT顯像對(duì)原發(fā)性卵巢癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的診斷性試驗(yàn)；（2）研究對(duì)象：所有原發(fā)性卵巢癌伴腹膜轉(zhuǎn)移患者，與種族、年齡、組織學(xué)類型及臨床分期無(wú)關(guān)；（3）研究類型：前瞻性隊(duì)列研究或回顧性病理對(duì)照研究；（4）診斷標(biāo)準(zhǔn)：以組織病理學(xué)或臨床、影像學(xué)隨訪結(jié)果作為參考標(biāo)準(zhǔn)；（5）文獻(xiàn)病例數(shù)：診斷性研究所納入病例數(shù)不低于15例；（6）結(jié)局指標(biāo)：可通過(guò)直接或間接的方式從文獻(xiàn)中獲取真陽(yáng)性（truepositive，TP）、假陽(yáng)性（falsepositive，F(xiàn)P）、真陰性（truenegative，TN）、假陰性（falsenegative，F(xiàn)N）等原始數(shù)據(jù)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）非原始臨床研究或重復(fù)發(fā)表的研究；（2）數(shù)據(jù)欠缺、數(shù)據(jù)出現(xiàn)錯(cuò)誤、數(shù)據(jù)不清晰或數(shù)據(jù)不全；（3）動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述、評(píng)論、個(gè)例報(bào)道、會(huì)議摘要等。

三、文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名評(píng)價(jià)者分別按上述檢索詞對(duì)國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索，對(duì)檢索到的文獻(xiàn)，通過(guò)人工及Endnote X7軟件進(jìn)行查重。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)，首先分別篩選標(biāo)題和摘要，將動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、綜述、評(píng)論、個(gè)例報(bào)道、會(huì)議摘要等排除在外。若摘要符合上述標(biāo)準(zhǔn)或者尚不能確定的，2位評(píng)價(jià)者通過(guò)下載并閱讀原文進(jìn)一步篩選。在篩選中若存在意見不一致的，則請(qǐng)專家集體討論、協(xié)商最終確定。由于18F-FDG-PET對(duì)粘液性癌的檢出率較低，為了能夠比較每種成像方式的結(jié)果，排除了僅包含粘液性原發(fā)腫瘤的研究。

對(duì)于最終納入的每項(xiàng)研究，提取以下資料或數(shù)據(jù)：第一作者，原國(guó)籍，發(fā)表時(shí)間，樣本量，年齡，設(shè)計(jì)方法（回顧性/前瞻性），主要結(jié)果，金標(biāo)準(zhǔn)，基于患者或基于區(qū)域的診斷分析，TP、FP、FN、TN，準(zhǔn)確性，敏感性，特異性，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值（positive predictive value，PPV）和陰性預(yù)測(cè)值（negative predictive value，NPV）。

四、質(zhì)量評(píng)價(jià)

通過(guò)使用Whiting等[3]修訂的診斷性研究治療評(píng)估量表，由2名評(píng)估者依據(jù)其中的14條目獨(dú)立對(duì)所納入的臨床診斷性研究進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。

五、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

利用軟件Meta-Disc對(duì)最終納入研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。文獻(xiàn)的異質(zhì)性通過(guò)χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，以I2的數(shù)值評(píng)估其異質(zhì)性的大小。I2＞ 50%表明異質(zhì)性較高，通過(guò)隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析；I2≤50%表明異質(zhì)性可接受，通過(guò)固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。利用軟件計(jì)算SEN與SPE之間的Spearman系數(shù)，分析異質(zhì)性是否與閾值效應(yīng)有關(guān)，并基于患者人數(shù)及病灶數(shù)分別計(jì)算CT、MRI、PET/CT顯像診斷卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性（sensitivity，SEN）、特異性（specific，SPE）、陽(yáng)性似然比（positive likelihood ratio，PLR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，NLR）、診斷比值比（diagnostic odds ratio，DOR）以及SROC曲線。

結(jié) 果

一、文獻(xiàn)檢索及基本特征

通過(guò)上述檢索詞在國(guó)內(nèi)外數(shù)據(jù)庫(kù)中初步檢索出862篇文獻(xiàn)，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索307篇，英文數(shù)據(jù)庫(kù)中共檢索555篇。通過(guò)人工及軟件查重，剔除重復(fù)文獻(xiàn)296篇，通過(guò)閱讀標(biāo)題與摘要，剔除非相關(guān)文獻(xiàn)373篇，仔細(xì)閱讀剩余177篇文獻(xiàn)全文，最終納入16篇符合條件的文獻(xiàn)。納入的16篇文獻(xiàn)的基本特征及統(tǒng)計(jì)信息分別見表1、表2。

表2 納入研究統(tǒng)計(jì)信息

二、質(zhì)量評(píng)估

納入的16篇文獻(xiàn)中，11篇是回顧性研究，5篇是前瞻性研究。按照QUADAS量表，1篇由10條項(xiàng)目評(píng)估為“是”，5篇由11條項(xiàng)目評(píng)估為“是”，7篇由12條項(xiàng)目評(píng)估為“是”，3篇由13條項(xiàng)目評(píng)估為“是”，見表1。

三、Meta分析結(jié)果

（一）基于患者的分析結(jié)果

共納入6篇文獻(xiàn)[4-9]，CT顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移 的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值 分 別 為76%（95%CI：70%～82%）、82%（95%CI：77%～86%）、4.36（95%CI：2.08～9.15）、0.26（95%CI：0.11～0.61）、21.72（95%CI：4.74～99. 40）。SROC曲線下面積為0.889 9，Q*值為0.820 7。

共納入2篇文獻(xiàn)[9-10]，MRI顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為93%（95%CI：83%～98%）、81%（95%CI：73%～87%）、4.83（95%CI：3.44～6.78）、0.10（95%CI：0.04～0.25）、73.95（95%CI：20.56～265.98）。

共納入3篇文獻(xiàn)[4-6]，PET/CT顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為73%（95%CI：63%～82%）、92%（95%CI：84%～97%）、7.61（95%CI：3.62～16.02）、0.24（95%CI：0.04～1.41）、30.29（95%CI：3.95～232.55）。SROC 曲線下面積為0.962 9，Q*值為 0.908 9。

基于患者的分析結(jié)果中，診斷卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性最高的是MRI，其次是PET/CT與CT；診斷對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的特異性最高的是PET/CT，其次是CT與MRI。

（二）基于病灶的分析結(jié)果

共納入7篇文獻(xiàn)[11-17]，CT顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為72%（95%CI：71%～74%）、86%（95%CI:85%～87%）、4.76（95%CI：1.59～14.31）、0.30（95%CI：0.16～0.55）、16.66（95%CI：4.23～65.58）。SROC曲線下面積為0.8709，Q*值為0.8014。

共納入4篇文獻(xiàn)[12-13,18-19]，MRI顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為87%（95%CI：85%～90%）、91%（95%CI：88%～92%）、8.97（95%CI：7.34～10.98）、0.13（95%CI：0.08～0.23）、68.28（95%CI：40.40～115.40）。SROC 曲線下面積為0.957 1，Q*值為0.900 3。

共納入3篇文獻(xiàn)[12-14]，PET/CT顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的SEN、SPE、PLR、NLR、DOR值分別為63%（95%CI：60%～66%）、87%（95%CI：84%～90%）、4.41（95%CI：2.60～7.48）、0.36（95%CI：0.25～0.54）、14.38（95%CI：5.81～35.59）。SROC 曲線下面積為 0.917 5，Q*值為0.850 5。

基于病灶的分析結(jié)果中，診斷卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性最高的是MRI，其次是CT與PET/CT，診斷對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的特異性最高的是MRI，其次是PET/CT與CT。

討 論

卵巢癌目前是第七大最常見的癌癥，女性婦科相關(guān)腫瘤中第二大最常見的死亡原因（僅次于宮頸癌）[20]。但通常診斷較晚，其中3/4的卵巢癌患者是在晚期(ⅢB至Ⅳ期)被診斷出來(lái)的，所有卵巢癌患者的5年總生存率約為47%[21]。

卵巢癌最常見的組織學(xué)類型是上皮型，其他類型包括間質(zhì)性腫瘤和生殖細(xì)胞腫瘤。研究顯示，高達(dá)65%的患者在Ⅲ和Ⅳ期被診斷為腹膜轉(zhuǎn)移，其預(yù)后較差，死亡率很高，卵巢癌的死亡率與發(fā)病率之比大于0.6，表明卵巢癌晚期的潛在高發(fā)病率和死亡率[22]。而腹膜轉(zhuǎn)移的主要部位包括直腸子宮陷凹、小腸系膜、回盲腸交界處、結(jié)腸旁溝、肝腎隱窩和右側(cè)膈下間隙[23]。近年來(lái)，積極的局部治療策略（如腫瘤減滅術(shù)），對(duì)于可切除的腹膜轉(zhuǎn)移患者具有較好的治療療效，5年生存率可高達(dá)50%，但腹膜轉(zhuǎn)移的存在與腫瘤減滅術(shù)的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。表明對(duì)于部分伴腹膜轉(zhuǎn)移的卵巢癌患者，可通過(guò)治療提高生存期，而腫瘤減滅術(shù)的成功主要取決于腹膜轉(zhuǎn)移的部位及范圍[24]。因此，腹膜轉(zhuǎn)移的早期準(zhǔn)確診斷是確定適合于腫瘤減滅術(shù)患者的關(guān)鍵[25]。

剖腹手術(shù)或腹腔鏡手術(shù)是評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移的參考標(biāo)準(zhǔn)，但具有侵襲性，且位于膈下表面或肝腎窩等部位的小病變?nèi)噪y以評(píng)估[26]。因此，一種非侵入性且可靠的腹膜轉(zhuǎn)移檢測(cè)方法將有助于評(píng)估患者是否適合進(jìn)行腫瘤減滅術(shù)。而治療前的影像診斷對(duì)于卵巢癌伴腹膜轉(zhuǎn)移的患者十分重要，因?yàn)橥ㄟ^(guò)影像評(píng)估有助于確定手術(shù)入路或評(píng)估最佳腫瘤減滅術(shù)的可行性。目前常用的影像診斷方法主要包括CT、MRI及PET/CT顯像。

本研究結(jié)果顯示，基于患者的分析結(jié)果中，MRI顯像診斷卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的敏感性最高，PET/CT顯像診斷的特異性最高；基于病灶的分析結(jié)果中，MRI顯像診斷的敏感性及特異性均最高。表明MRI顯像對(duì)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的診斷性能最高，而PET/CT與MRI顯像均較CT有更高的診斷性能，與張玲芳等的研究結(jié)果相似[27]。

而CT在診斷卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移中診斷性能低的原因，可能與CT診斷腹膜轉(zhuǎn)移受病灶大小、位置及是否有腹水等影響有關(guān)。研究顯示CT對(duì) ＜1.0 cm的單個(gè)腹膜轉(zhuǎn)移病灶診斷的靈敏度僅為9.1%～50%，而 ＜ 0.5 cm病灶的靈敏度僅為11%。CT成像還存在軟組織分辨率低的問(wèn)題，特別是在患有彌漫性腹膜病變的患者中，腹膜轉(zhuǎn)移的密度與周圍軟組織相似，導(dǎo)致敏感性和診斷性能降低，阻礙了對(duì)疾病可切除性的準(zhǔn)確評(píng)估[28]。而本研究中納入CT的相關(guān)文獻(xiàn)最多，可能一定程度反映了目前臨床中卵巢癌患者最常用的影像診斷仍是CT，這可能與CT檢測(cè)快速、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)有關(guān)。

18F-FDG PET/CT在診斷卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移中診斷性能相對(duì)低的原因，可能受小病灶中空間分辨率的限制，從而降低了對(duì)小病灶的診斷敏感性。而生理性的變化對(duì)于PET/CT的診斷也具有干擾性，如生理性的消化道與腎臟、輸尿管、膀胱排泄會(huì)掩蓋其周圍型病變（如漿膜和腸系膜病灶），從而出現(xiàn)假陰性；而生理性的呼吸運(yùn)動(dòng)及腸蠕動(dòng)可導(dǎo)致18F-FDG攝取部位與CT顯示部位融合不一致，降低診斷敏感性[29]。此外，腫瘤的病理類型也會(huì)影響PET/CT的診斷，如粘液性腫瘤可導(dǎo)致假陰性的診斷。但PET/CT作為一種全身檢查方法，雖然其費(fèi)用也是最高，但其優(yōu)勢(shì)是可以在術(shù)前更準(zhǔn)確地評(píng)估膈上轉(zhuǎn)移的范圍[30]。

本研究中納入的關(guān)于MRI檢測(cè)卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的文獻(xiàn)中，僅有1篇是使用常規(guī)MRI檢測(cè)，其他均是使用DWI進(jìn)行檢測(cè)，也間接反映出DWI對(duì)于腹膜轉(zhuǎn)移診斷性能的優(yōu)越性。這可能體現(xiàn)在DWI對(duì)于活體水分子擴(kuò)散檢測(cè)的特點(diǎn)上，由于卵巢癌腹膜轉(zhuǎn)移的腫瘤密度高，細(xì)胞之間排列緊密，細(xì)胞外間隙窄，且腫瘤細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)的比例大，從而導(dǎo)致腹膜轉(zhuǎn)移的水分子擴(kuò)散受到限制，因此在DWI表現(xiàn)為容易被識(shí)別的高信號(hào)[31]。

本研究也存在一定的不足：（1）不同研究相同的影像檢查，可能存在顯像技術(shù)參數(shù)的不同，從而會(huì)導(dǎo)致異質(zhì)性的存在；（2）受檢索詞的限制，總共納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限；（3）本研究的文獻(xiàn)檢索限于中文與英文文獻(xiàn)，對(duì)于其他語(yǔ)種的文獻(xiàn)可能存在漏檢，導(dǎo)致語(yǔ)言方面的偏倚。

總之，腹膜轉(zhuǎn)移的診斷對(duì)于卵巢癌患者的準(zhǔn)確分期具有重要的作用，有助于更精確地指導(dǎo)患者治療。本研究表明，MRI是評(píng)估腹膜轉(zhuǎn)移的最佳顯像方法，MRI是最敏感的檢查方法，PET/CT的特異性也較高；而CT被認(rèn)為是最快、最經(jīng)濟(jì)、可廣泛使用的檢查方式，如果只進(jìn)行一次檢查，CT仍可能是首選檢查方法。而當(dāng)CT顯示為陰性或不確定時(shí)，PET/CT或MRI可以提供更多的診斷信息。