經(jīng)皮膽道支架植入治療惡性膽道梗阻術(shù)后并發(fā)膽道感染相關(guān)因素臨床分析

張業(yè)坡 曹玲 胡紅杰

惡性膽道梗阻是一系列由惡性腫瘤（膽道系統(tǒng)惡性腫瘤、胰腺癌、壺腹部癌、十二指腸乳頭部癌、肝癌、結(jié)直腸癌及轉(zhuǎn)移性癌等）直接或間接侵犯膽道繼發(fā)膽汁排泄不同程度受限的機(jī)械性梗阻[1]。常規(guī)表現(xiàn)有血膽紅素進(jìn)行性增高、持續(xù)性黃疸及膽道系統(tǒng)擴(kuò)張等。經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)作為目前治療失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)的惡性膽道梗阻患者的主要姑息性治療方法，在膽道減壓、引流方面療效顯著，得到臨床認(rèn)可。膽道感染作為經(jīng)皮膽道支架術(shù)后早期（≤ 30 d）發(fā)生率很高的常見(jiàn)并發(fā)癥之一一直備受關(guān)注和重視，相關(guān)文獻(xiàn)中可高達(dá)20%以上，其中重癥感染可導(dǎo)致患者死亡。國(guó)內(nèi)外目前針對(duì)經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染的相關(guān)影響因素研究不多，同時(shí)也沒(méi)有統(tǒng)一意見(jiàn)，如何減少經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架術(shù)后膽道感染發(fā)生率仍然是目前以及今后臨床上亟待解決的難題。因此，我們總結(jié)回顧本中心近年來(lái)相關(guān)手術(shù)病例，進(jìn)一步研究并挖掘與經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染密切相關(guān)的影響因素，以期在今后臨床工作中降低患者術(shù)后感染率及病死率，提高惡性梗阻患者生活質(zhì)量。

資料與方法

一、臨床資料

2015年1月—2019年8月在我院行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)的患者共84例，排除患者15例（詳見(jiàn)圖1）。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）患者臨床資料（臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)表現(xiàn)等）綜合診斷符合膽道惡性梗阻；（2）患者術(shù)前無(wú)臨床證據(jù)支持存在膽道感染；（3）患者失去外科手術(shù)機(jī)會(huì)，并首次行膽道支架植入；（4）預(yù)估生存期＞ 1個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后有其他系統(tǒng)或臟器感染證據(jù)；（2）術(shù)后并發(fā)臟器衰竭導(dǎo)致生存期≤ 1個(gè)月；（3）術(shù)后隨訪相關(guān)醫(yī)療資料不足或缺失。最終納入此研究患者共69例（支架并125I粒子條植入患者26例，單純裸支架植入患者43例）。

圖1 兩組經(jīng)皮膽道支架術(shù)后患者入組流程圖

二、簡(jiǎn)要手術(shù)方法

常規(guī)取仰臥位后消毒鋪巾，B超定位體表穿刺點(diǎn)并局麻，21G千葉針（Argon Medical Devices，美國(guó)）穿刺肝內(nèi)膽管，確認(rèn)針尖位于膽管內(nèi)即退出針芯，見(jiàn)膽汁溢出后注入1∶1稀釋對(duì)比劑，透視下觀察針尖位置并初步明確膽管擴(kuò)張程度及部位，交換置入穿刺鞘、泥鰍導(dǎo)絲及5F單彎導(dǎo)管，通過(guò)導(dǎo)絲將導(dǎo)管經(jīng)過(guò)梗阻部位成功進(jìn)入十二指腸后造影，測(cè)量梗阻長(zhǎng)度、梗阻兩端膽管內(nèi)徑。根據(jù)梗阻程度決定是否需要行球囊擴(kuò)張術(shù)（見(jiàn)圖2A）。如果不需要粒子支架則通過(guò)導(dǎo)絲單純釋放膽道裸支架（見(jiàn)圖2B、2C）。若需同步植入裸支架及125I粒子條，則需換6F導(dǎo)引導(dǎo)管并置入雙導(dǎo)絲系統(tǒng)，透視確認(rèn)位置后沿導(dǎo)絲分別同步植入相應(yīng)規(guī)格125I粒子條及普通膽道支架，確認(rèn)二者均位于膽道梗阻段并相互重疊后造影確定支架形態(tài)及位置滿意，可見(jiàn)膽道及十二指腸顯影（見(jiàn)圖2D），交換置入經(jīng)皮經(jīng)肝穿刺膽道引流術(shù)（percutaneous transhepatic cholangial drainage，PTCD）引流管，造影確定位置良好，膽汁引流暢，引流管皮膚端固定后包扎，聯(lián)系送病房。

圖2 不同支架植入方式及其手術(shù)過(guò)程

術(shù)后觀察記錄膽汁引流情況；若提示膽道感染出現(xiàn)，及時(shí)抗感染，可能情況下予以膽汁及血培養(yǎng)。術(shù)后膽道感染是指術(shù)后1個(gè)月內(nèi)出現(xiàn)血炎性指標(biāo)（主要是白細(xì)胞）持續(xù)性增高、發(fā)熱、膽汁培養(yǎng)陽(yáng)性（有條件患者），同時(shí)可伴有肝區(qū)周圍疼痛或黃疸持續(xù)進(jìn)展，并排除其他臟器感染。

三、資料搜集

由1名經(jīng)過(guò)嚴(yán)格培訓(xùn)的臨床醫(yī)師進(jìn)行病例資料搜集，并且由另1名臨床醫(yī)師監(jiān)督核對(duì)，確保準(zhǔn)確。臨床資料歸納后被分為以下兩大類?；颊咭蛩兀盒詣e、年齡、引起梗阻的腫瘤類型、梗阻類型（低位或高位梗阻）、伴隨疾?。ㄌ悄虿。?、術(shù)前是否行PTCD、術(shù)前是否有膽腸吻合史、術(shù)前肝功能、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）以及術(shù)前腫瘤指標(biāo)CA199。手術(shù)因素：支架類型（125I粒子支架或普通金屬支架）、粒子數(shù)量、手術(shù)操作時(shí)間、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血、術(shù)后支架通暢時(shí)間（≤ 1個(gè)月或＞1個(gè)月）以及術(shù)前有無(wú)預(yù)防性使用抗生素。

術(shù)后隨訪時(shí)間點(diǎn)為術(shù)后7～14 d、30 d，由1名經(jīng)過(guò)訓(xùn)練的臨床醫(yī)師進(jìn)行門診或電話隨訪。若患者失去聯(lián)系或隨訪醫(yī)療資料不完整則為失訪。根據(jù)患者術(shù)后1個(gè)月之內(nèi)是否并發(fā)膽道感染分成兩組（膽道感染組和非膽道感染組）。

四、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件SPSS 21.0進(jìn)行分析；計(jì)量資料行獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料行卡方檢驗(yàn)或費(fèi)希爾精確概率法；運(yùn)用二元Logistic多因素分析評(píng)估上述比較中得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；最后對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素繪制ROC曲線檢驗(yàn)影響效能，并取最佳界值；P＜ 0.05為差異存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，并取其95%可信區(qū)間。

結(jié) 果

入組患者69例（男性39例，女性30例），年齡范圍31～87歲，平均（64 ± 14）歲。其中膽道感染組17例（24.64%），非膽道感染組52例（75.36%）。兩組病例在膽道支架植入術(shù)前基本資料對(duì)比基線水平相似，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（見(jiàn)表1）

一、術(shù)后膽道感染相關(guān)因素分析

單因素分析結(jié)果顯示，結(jié)直腸癌（P= 0.018）、支架類型（P= 0.038）、粒子數(shù)量（P= 0.028）、手術(shù)操作時(shí)間（P= 0.007）、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血（P= 0.003）、術(shù)后支架通暢時(shí)間（P= 0.025）與術(shù)后膽道感染相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而其余因素均無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。（見(jiàn)表2）

表2 患者術(shù)后膽道感染危險(xiǎn)因素的單因素比較分析

經(jīng)皮膽道粒子支架植入術(shù)中125I粒子支架組內(nèi)單獨(dú)分析結(jié)果顯示，粒子數(shù)量（P= 0.048）、手術(shù)操作時(shí)間（P= 0.001）差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，證明與術(shù)后膽道感染呈正相關(guān)。（見(jiàn)表3）

表3 125I粒子支架組內(nèi)術(shù)后膽道感染與粒子數(shù)量、操作時(shí)間比較分析

二、多因素分析

將單因素分析中得出的5個(gè)相關(guān)因素（支架類型、粒子數(shù)量、手術(shù)操作時(shí)間、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血、術(shù)后支架通暢時(shí)間）和可能被認(rèn)為與術(shù)后膽道感染潛在相關(guān)的其他因素進(jìn)行二元Logistic回歸分析，尋找獨(dú)立影響因素，結(jié)果顯示：手術(shù)操作時(shí)間（OR= 1.040，B = 0.039，P= 0.043）是術(shù)后膽道感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（見(jiàn)表4、5）

表4 Hosmer 和 Lemeshow 檢驗(yàn)（擬合優(yōu)度分析）

表5 二元Logistic多因素回歸分析

對(duì)分析得出的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（手術(shù)操作時(shí)間）繪制ROC曲線，并選取最佳界值，得出最佳手術(shù)操作時(shí)間為43 min。（見(jiàn)圖3、表6）

圖3 手術(shù)操作時(shí)間（min）ROC曲線圖

表6 手術(shù)操作時(shí)間（min）ROC曲線效能及最佳界值

討 論

雖然經(jīng)皮經(jīng)肝膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染是膽道惡性梗阻患者術(shù)后常見(jiàn)并發(fā)癥之一，但患者同時(shí)也可因?yàn)橹匕Y膽道感染而致命[2]。研究結(jié)果表明，膽道感染更易發(fā)生于惡性腫瘤患者[3]，考慮可能跟此類患者機(jī)體正常免疫功能和抵抗能力不同程度受損下降有關(guān)，再加上膽道梗阻繼發(fā)高膽紅素血癥引起細(xì)胞毒性反應(yīng)加劇，使細(xì)胞防御力破壞雪上加霜。隨著膽道惡性腫瘤患者越來(lái)越多被發(fā)現(xiàn)，大部分患者又無(wú)法外科手術(shù)治療，使膽道支架應(yīng)用日益廣泛，同時(shí)也帶來(lái)了膽道感染的高發(fā)病率和死亡率，因此進(jìn)一步尋找經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染的危險(xiǎn)因素仍然是今后臨床和科研工作的重要部分。

根據(jù)既往經(jīng)驗(yàn)和文獻(xiàn)報(bào)道，行膽腸吻合術(shù)后患者由于解剖和生化因素改變，會(huì)提高膽道逆行感染發(fā)生率；本研究中沒(méi)有差異，考慮跟患者行膽腸吻合術(shù)時(shí)間過(guò)長(zhǎng)，患者行膽道支架植入術(shù)前吻合口已經(jīng)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移或者不同程度侵犯再次繼發(fā)膽道惡性梗阻，所以有無(wú)膽腸吻合史對(duì)術(shù)后感染發(fā)生率無(wú)明顯差異性改變。

本研究中單因素分析顯示，結(jié)直腸癌繼發(fā)惡性膽道梗阻、支架類型、粒子數(shù)量、手術(shù)操作時(shí)間、術(shù)中是否并發(fā)膽道出血、術(shù)后支架通暢時(shí)間與經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后膽道感染相關(guān)；經(jīng)皮膽道粒子支架植入術(shù)中125I粒子支架組內(nèi)單獨(dú)分析結(jié)果顯示，粒子數(shù)量、手術(shù)操作時(shí)間與術(shù)后膽道感染呈正相關(guān)。這些相關(guān)因素大部分在過(guò)去的報(bào)道中并未被列為危險(xiǎn)因素，本研究分析認(rèn)為：結(jié)直腸癌繼發(fā)惡性膽道梗阻，多為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移或右半結(jié)腸癌直接侵犯鄰近膽道后繼發(fā)的膽道惡性梗阻，此因素在本研究中兩組存在差異，考慮可能跟結(jié)直腸癌繼發(fā)的膽道惡性梗阻、細(xì)胞免疫力和防御功能較其他惡性腫瘤受損更加顯著有關(guān)，具體需要腫瘤學(xué)及免疫學(xué)相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)。

經(jīng)皮膽道粒子支架術(shù)后并發(fā)膽道感染發(fā)生率高于普通裸支架，且隨著125I粒子數(shù)量增加（所有支架植入患者比較及單純125I粒子支架植入患者組內(nèi)比較均保持一致）感染率隨之增加，術(shù)中125I粒子條植入手術(shù)程序和難度明顯增加，經(jīng)常需要反復(fù)操作，會(huì)一定程度增加手術(shù)時(shí)間，125I粒子在膽道內(nèi)持續(xù)內(nèi)照射會(huì)對(duì)膽道壁產(chǎn)生不同程度的損傷[4]，膽道防御機(jī)制和能力不同程度減弱，另外膽道惡性腫瘤及附近部分正常膽道組織內(nèi)照射后繼發(fā)組織細(xì)胞壞死可能誘發(fā)膽汁及相關(guān)壞死因子入血，進(jìn)一步誘發(fā)膽道感染。觀察發(fā)現(xiàn)，植入粒子支架患者原發(fā)腫瘤多為膽管細(xì)胞癌，考慮膽管細(xì)胞癌為膽道原發(fā)性惡性腫瘤，加之腺癌刺激纖維成分形成，較其他腫瘤間接侵犯膽道導(dǎo)致的膽道狹窄和梗阻嚴(yán)重程度更加顯著，即使行球囊擴(kuò)張并植入支架，術(shù)后膽囊擴(kuò)張程度有限，再狹窄率提高；同時(shí)，膽管細(xì)胞癌患者一般肝功能較差，膽紅素水平高，上述因素均容易繼發(fā)術(shù)后膽道感染，這與粒子支架患者術(shù)后更易膽道感染結(jié)論一致。

術(shù)中并發(fā)膽道出血，為術(shù)中由于穿刺、導(dǎo)絲導(dǎo)管或者支架釋放裝置等介入器械機(jī)械性損傷膽道造成，術(shù)中即可見(jiàn)血染膽汁，此類情況極易誘發(fā)污染膽汁入血，提高了發(fā)生膽道感染的風(fēng)險(xiǎn)[5]；術(shù)后支架通暢程度與感染正相關(guān)[6-8]，術(shù)后膽道支架各種原因繼發(fā)再次梗阻，膽道壓力再次升高，誘發(fā)污染的膽汁入血，與膽道感染最重要的病因膽道梗阻相符。

手術(shù)操作時(shí)間作為本研究中最終的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，在既往的研究中很少被提及和重視，本研究認(rèn)為手術(shù)操作時(shí)間跟醫(yī)生診治經(jīng)驗(yàn)、操作熟練程度、患者病情復(fù)雜程度以及其他不可預(yù)料因素均密切相關(guān)。不同的術(shù)者、不同的手法、不同的患者病情以及術(shù)中各種不可預(yù)料的事件均可以影響手術(shù)操作時(shí)間；操作時(shí)間越長(zhǎng)，患者膽道受損幾率和程度越大，膽道出血風(fēng)險(xiǎn)越高，膽汁入血風(fēng)險(xiǎn)隨之增加，術(shù)后并發(fā)膽道感染幾率越高。本次繪制手術(shù)操作時(shí)間ROC曲線診斷準(zhǔn)確度較高，診斷有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，取得界值最佳手術(shù)操作時(shí)間43 min，可供臨床醫(yī)師以后手術(shù)參考。

因此，在以后的工作中，盡管膽道粒子支架能夠在解除梗阻、引流減黃的基礎(chǔ)上同時(shí)對(duì)腫瘤具有一定治療作用[9]，但是我們?cè)谶x擇支架種類的同時(shí)，仍然要進(jìn)一步評(píng)估是否一定需要植入膽道粒子支架，粒子數(shù)量選擇如何進(jìn)行患者個(gè)體化最優(yōu)化，嚴(yán)密制定手術(shù)方案，熟練手術(shù)操作技能，控制手術(shù)操作時(shí)間，進(jìn)而達(dá)到降低患者術(shù)后膽道感染發(fā)生率、提高惡性膽道梗阻患者預(yù)后和生活質(zhì)量的目的。

綜上所述，經(jīng)皮膽道支架植入術(shù)后并發(fā)膽道感染相關(guān)因素眾多[10-18]，仍需要更多大樣本隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步挖掘有價(jià)值的危險(xiǎn)因素。