125I放射性粒子條聯(lián)合膽管金屬支架植入術(shù)在惡性膽腸吻合口狹窄中的應(yīng)用

高堃 李惠 張勇 劉克云 周傳國

胰膽管及十二指腸壺腹周圍手術(shù)，尤其是胰十二指腸切除術(shù)，可顯著改善十二指腸壺腹周圍惡性腫瘤患者預(yù)后，隨著手術(shù)技術(shù)的提高及術(shù)后護(hù)理水平的改善，患者生存時間較前明顯延長，但手術(shù)相關(guān)的晚期并發(fā)癥也隨之增多。其中，膽腸吻合口狹窄是相對常見的晚期并發(fā)癥之一，臨床處理起來非常棘手。

膽腸吻合口狹窄臨床上多表現(xiàn)為膽管梗阻癥狀，（如皮膚鞏膜黃染、血膽紅素升高等），及膽管炎癥狀，（如反復(fù)發(fā)熱、腹痛），若不及時解除膽管梗阻可能會導(dǎo)致患者肝腎功能衰竭、電解質(zhì)紊亂、感染性休克，甚至死亡。由于術(shù)后解剖結(jié)構(gòu)的紊亂，外科二次手術(shù)一般不作為一線治療方案[1]。對于良性膽腸吻合口狹窄，目前多采用經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮膽管引流術(shù)、膽管球囊擴(kuò)張（包括切割球囊擴(kuò)張）或膽管支架植入術(shù)等治療方式，治療后均可取得較滿意的治療效果[1-4]。

但對于惡性膽腸吻合口狹窄，尚缺乏相關(guān)臨床研究資料，臨床工作中多采用個體化方法處理，如膽管引流術(shù)、膽管支架植入術(shù)等[5]，但目前尚無膽管金屬支架與125I放射性粒子條聯(lián)合治療惡性膽腸吻合口狹窄的相關(guān)報道。本研究回顧性分析125I放射性粒子條聯(lián)合膽管金屬支架植入術(shù)在惡性膽腸吻合口狹窄患者治療中的應(yīng)用，評估其有效性及安全性，為惡性膽腸吻合口狹窄的臨床治療提供參考。

資料與方法

一、患者一般臨床資料

回顧性分析首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院自2017年1月至2020年7月惡性膽腸吻合口狹窄患者21例，其中男性14例，女性7例，中位年齡64歲（48～81歲）；原發(fā)病情況：肝門部膽管癌術(shù)后14例，膽管癌術(shù)后4例，膽囊癌術(shù)后3例。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者介入術(shù)前均簽署知情同意書。惡性膽腸吻合口狹窄多表現(xiàn)為膽管梗阻及膽管炎癥狀，生化檢查提示總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、直接膽紅素（direct bilirubin，DBIL）、堿性磷 酸 酶（alkaline phosphatase，ALP）、γ-谷 氨 酰轉(zhuǎn)肽酶（Gamma glutamyl peptidase，GGT）、谷草轉(zhuǎn) 氨 酶（glutamic oxalacetic transaminase，AST）以及谷丙轉(zhuǎn)氨酶（glutamic pyruvic transaminase，ALT）均不同程度升高，伴或不伴有血清腫瘤標(biāo)志物升高，腹部增強(qiáng)磁共振成像/電子計算機(jī)斷層 掃 描（magnetic resonance imaging/computed tomography，MRI/CT）或磁共振胰膽管成像（magnetic resonanced cholangio-pancreatography，MRCP）可見肝內(nèi)膽管擴(kuò)張及膽腸吻合術(shù)區(qū)占位性改變。

二、125I粒子

125I密封籽源（CIAE-6711）由北京智博高科生物技術(shù)有限公司生產(chǎn)提供，籽源長度（4.5 ± 0.5）mm，直徑0.8 mm，125I核素半衰期60.1 d。本研究所用125I籽源活度均為0.4～0.6 mCi/枚。將125I放射性粒子推送至4 F導(dǎo)管，火燒導(dǎo)管封閉兩端，制備成125I放射性粒子條。

三、介入操作

所有患者均常規(guī)操作流程行經(jīng)皮肝穿刺肝膽管引流術(shù)（percutaneous transhepatic biliary drainage，PTBD）以解除患者膽管梗阻癥狀；待膽管梗阻癥狀及膽管炎癥狀改善后（一般于PTBD術(shù)后4～8周左右），開始行125I放射性粒子條聯(lián)合膽管金屬支架植入術(shù)。術(shù)中先通過膽道造影明確膽腸吻合口狹窄程度及范圍；然后先后植入合適參數(shù)的膽管支架及125I放射性粒子條：通過采用“雙導(dǎo)絲技術(shù)”，即兩根導(dǎo)絲均通過膽腸吻合口狹窄段，一根導(dǎo)絲預(yù)置6 F Guiding導(dǎo)管，經(jīng)另外一根導(dǎo)絲“裸”釋放膽管支架；再通過6 F Guiding導(dǎo)管將125I放射性粒子條推送至膽腸吻合口狹窄段；最后留置7.0～8.5 F外引流管。如合并膽道出血，給予巴曲亭對癥止血處理。4周后復(fù)查膽管造影，如膽管支架通暢性良好，則考慮夾閉或拔除膽道外引流管。所有患者術(shù)前術(shù)后常規(guī)給予抗感染、保肝、利膽、抑酸等處理。

按以下公式確定所需125I粒子數(shù)（n）：n=膽管狹窄長度（mm）/4.5+4[6]。根據(jù)美國醫(yī)學(xué)物理學(xué)家協(xié)會（American Association of Physicists in Medicine，AAPM）第43號工作組更新報告（TG-43U1），以距粒子源軸位5 mm處為輻射劑量參考點，估算125I粒子條的輻射劑量[7]。見圖1。

圖1 男，63歲，診斷膽管癌行胰十二指腸切除術(shù)，術(shù)后78個月出現(xiàn)膽腸吻合口狹窄

四、定義及隨訪

惡性膽腸吻合口狹窄的臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)：胰膽管或十二指腸周圍惡性腫瘤行膽腸吻合術(shù)后出現(xiàn)膽紅素升高，伴或不伴有腫瘤標(biāo)志物升高，增強(qiáng)MRI/CT提示肝內(nèi)膽管擴(kuò)張及膽腸吻合術(shù)區(qū)腫瘤復(fù)發(fā)，膽管造影提示膽腸吻合口狹窄。

技術(shù)成功定義：125I放射性粒子條及膽管金屬支架定位準(zhǔn)確，支架跨狹窄完整覆蓋膽腸吻合口狹窄段。支架通暢判斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）膽管支架植入術(shù)后，總膽紅素降至基本正常（不超過2倍以上升高）；（2）無發(fā)熱及腹痛等膽管炎癥狀；（3）膽管造影顯示對比劑通過膽腸吻合口通暢。生存時間判定標(biāo)準(zhǔn)：膽管支架植入術(shù)后至患者死亡，或至隨訪截止日期仍存活（刪失數(shù)據(jù)）。通過住院、門診或電話隨訪的方式了解患者有無發(fā)熱、腹痛等，監(jiān)測患者TBIL、DBIL、GGT、ALP、AST及ALT等生化指標(biāo)，定期行膽管造影術(shù)評估患者膽管支架通暢情況。每3個月隨訪一次，隨訪時間截至2020年12月31日或患者死亡。

五、統(tǒng)計學(xué)方法

采用IBM SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計量資料服從正態(tài)分布者以均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，并行配對樣本t檢驗；不服從正態(tài)分布者以中位數(shù)表示，采用非參數(shù)Wilcoxon檢驗；計數(shù)資料采用卡方檢驗；采用Kaplan-Meier法計算患者生存時間及膽管支架通暢時間，P ＜ 0.05定義為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

一、患者一般臨床特征

膽腸吻合術(shù)后出現(xiàn)膽腸吻合口狹窄的中位時間為8（3～78）個月。介入治療情況：植入單枚支架的患者有14例，植入雙枚支架的患者有7例，支架參數(shù)：直徑8～10 mm，長度40～80 mm；平均植入（17.43±5.65） （10～30）枚125I放射性粒子。

二、生化參數(shù)改善及腫瘤標(biāo)記物變化情況

21例患者均順利完成125I放射性粒子條聯(lián)合膽管支架植入術(shù)，技術(shù)成功率100%。術(shù)后一個月TBIL、DBIL、ALP、GGT、AST、ALT較 術(shù) 前 均有所下降，其中TBIL、DBIL、GGT、ALP下降水平有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜ 0.05），余指標(biāo)差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞ 0.05），見表1。患者術(shù)前術(shù)后腫瘤標(biāo)記物甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、糖類抗原 199（carbohydrate antigen 199，CA199）變化無統(tǒng)計學(xué)意義（P值均＞ 0.05），見表2。

表1 患者術(shù)前術(shù)后生化數(shù)據(jù)對比

表2 患者術(shù)前術(shù)后腫瘤標(biāo)記物變化

三、并發(fā)癥與再干預(yù)

有4例（19.0%，4/21）患者在術(shù)后出現(xiàn)可控性少量膽道出血；1例（4.8%，1/21）患者膽管支架斷裂；1例（4.8%，1/21）患者出現(xiàn)125I放射性粒子條移位，采用COOK圈套器取出；5例患者（23.8%，5/21）膽道支架植入術(shù)后出現(xiàn)膽系感染，經(jīng)抗感染治療后好轉(zhuǎn)。無腸穿孔、膽道大出血、肝腎功能衰竭等嚴(yán)重并發(fā)癥出現(xiàn)。

四、總生存期和支架通暢時間

截至2020年12月31日，19例患者死亡，2例患者尚存活。死亡原因包括腫瘤進(jìn)展導(dǎo)致肝腎功能衰竭衰竭（n= 17）、腦血管意外（n= 1）和消化道出血（n= 3）?；颊吣懝苤Ъ苤形煌〞硶r間（121.00 ±17.55） （95%CI：86.61～155.39）d，患者中位生存時間（231.00 ± 45.61） （95%CI：141.60～320.40）d，見圖2。

圖2 Kaplan-Meier生存曲線顯示125I放射性粒子條聯(lián)合膽管支架植入術(shù)治療惡性膽腸吻合口狹窄患者

討 論

膽腸吻合口狹窄是膽腸吻合術(shù)后相對少見的晚期并發(fā)癥，其發(fā)生率約2.6%～16.3%[2,8]；膽管損傷重建后出現(xiàn)膽腸吻合狹窄在臨床上較為常見，而胰十二指腸周圍惡性腫瘤術(shù)后出現(xiàn)惡性膽腸吻合狹窄的文獻(xiàn)報道較少；有文獻(xiàn)研究顯示良性膽管疾病患者和惡性腫瘤患者術(shù)后發(fā)生膽腸吻合口狹窄的發(fā)生率無顯著性差異[9]，惡性膽腸吻合口狹窄總的發(fā)生率約5.8%，占所有膽腸吻合口狹窄的35.7%左右[8]，多發(fā)生于術(shù)后9.5～13個月[2,10]。胰十二指腸壺腹周圍惡性腫瘤術(shù)后出現(xiàn)膽腸吻合口狹窄分為良性吻合口狹窄及腫瘤復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的惡性吻合口狹窄；對于良性膽腸吻合口狹窄患者，目前臨床研究顯示，經(jīng)內(nèi)鏡或經(jīng)皮球囊擴(kuò)張、取石、膽管支架植入術(shù)等治療后，可取得滿意的治療效果，預(yù)后良好[1-4]。通過觀察腫瘤標(biāo)志物的變化及影像學(xué)表現(xiàn)等綜合分析術(shù)后吻合口狹窄的原因，如存在局部腫瘤復(fù)發(fā)或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，考慮惡性膽腸吻合口狹窄，一般不考慮再次外科手術(shù)治療，多采用非手術(shù)方式處理，如經(jīng)皮膽管引流術(shù)、膽管球囊擴(kuò)張成形術(shù)、膽管金屬支架植入術(shù)等方式，其在解除膽管梗阻及緩解膽管炎癥狀方面具有積極意義；但在此基礎(chǔ)上，如何對腫瘤局部進(jìn)行治療便成為臨床治療的難點。

125I放射性粒子的半衰期是60.1 d，有效輻射半徑17 mm，輻射劑量隨距離增加迅速衰減；其可通過損傷腫瘤細(xì)胞的DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡而發(fā)揮治療作用。早在1986年，125I放射性粒子就被美國食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)用于腫瘤治療；迄今為止，它已廣泛應(yīng)用于治療各種原發(fā)性腫瘤和轉(zhuǎn)移瘤的臨床治療，如前列腺癌和肺癌等[11-12]。近年來125I放射性粒子聯(lián)合膽管金屬支架植入術(shù)治療惡性膽管梗阻（malignant biliary obstruction，MBO）取得了良好的治療效果[6,13-16]。在朱海東等[14]首次進(jìn)行的多中心隨機(jī)臨床試驗中，從我國20個醫(yī)療中心共入組328例BismuthⅠ-Ⅱ型MBO患者，進(jìn)一步評價了125I放射性粒子支架治療不能切除的肝門部MBO的療效，結(jié)果表明：與單純自膨式金屬支架（self-expandable metallic stent，SEMS）相比，125I放射性粒子支架能顯著提高支架的通暢時間及患者的總生存時間。該研究進(jìn)一步明確了125I放射性粒子聯(lián)合膽管膽管支架植入術(shù)在惡性膽管梗阻中的治療價值。

目前125I放射性粒子的植入方法主要有3種：（1）125I放射性粒子條聯(lián)合膽道引流管；（2）125I放射性粒子倉支架；（3）125I粒子條聯(lián)合SEMS，即125I放射性粒子條固定于SEMS與膽管壁之間。第1種方法的優(yōu)點在于125I放射性粒子條的可替換性，缺點是只能做到單純膽汁外引流；第2種方法的不足在于兩層支架的組成結(jié)構(gòu)以及支架釋放時需要大直徑的鞘管；第3種方法操作簡單，患者耐受性良好。本研究均采用第3種方法植入粒子支架，該方法尚存在以下不足：（1）125I放射性粒子條失功后無法更換新粒子條；（2）“裸放”（無鞘管保護(hù)）膽管支架，術(shù)前需使用止痛藥減輕術(shù)中疼痛[13]。故本研究采用6 F guiding導(dǎo)管結(jié)合雙導(dǎo)絲技術(shù)這一創(chuàng)新，可有效提高患者對手術(shù)的耐受性和技術(shù)成功率；同時，我們在研究中采用的125I粒子條初始劑量率和累積劑量（1個半衰期，劑量參考點）分別為8.03～8.59 cGy/h、83.15～88.94 Gy，該輻射劑量可滿足治療腺癌的最低閾值，在動物實驗和臨床試驗中都顯示出了良好的安全性[17-18]。

萬巍等[5]將單純支架植入與引流管置入治療惡性膽腸吻合口狹窄進(jìn)行對比研究，結(jié)果顯示膽管支架的中位通暢時間支架組（130 d）顯著長于引流管組（61 d，P = 0.001），支架組（159 d）的中位生存期也明顯長于引流管組（65 d，P = 0.003）。本研究進(jìn)一步將膽管金屬支架與125I放射性粒子條相結(jié)合治療惡性膽腸吻合口狹窄，膽管支架中位通暢時間達(dá)到了（121.00±17.55） d（95%CI：86.61～155.39），患者的中位生存時間也達(dá)到了（231.00±45.61）d （95%CI：141.60～320.40）；考慮可能是由于125I放射性粒子的局部腫瘤照射治療作用，從而使患者得到了更長的生存獲益。有研究報道肝門部膽管癌外照射放療可引起出血性胃十二指腸潰瘍[19]，125I放射性粒子的優(yōu)點是局部輻射劑量高，但隨著距離的增加而迅速衰減。故本研究中無腸管穿孔出血等嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生；術(shù)后膽管炎的發(fā)生率為23.8%（5/21），考慮與膽腸吻合口開通后腸液反流有關(guān)，研究顯示膽管支架植入并未增加膽管炎的發(fā)生率[5]。1例患者出現(xiàn)膽管支架斷裂，考慮與支架成角有關(guān)，導(dǎo)致疲勞性支架斷裂，無需二次介入干預(yù)。但是，本研究還存在以下不足：（1）本研究為回顧性臨床分析研究，病例選擇存在偏倚，且未行單純膽管支架植入術(shù)與膽管支架聯(lián)合125I放射性粒子條的對照性研究；（2）膽管為空腔臟器，目前沒有專門針對空腔臟器的放射治療計劃系統(tǒng)以指導(dǎo)125I放射性粒子植入，本研究125I放射性粒子植入的主要目的為延長膽管支架通暢時間；（3）患者均為臨床診斷，無病理結(jié)果支持。

綜上，125I放射性粒子條聯(lián)合膽管支架植入術(shù)治療惡性膽腸吻合口狹窄的安全性及有效性良好，可作為一種治療方法供臨床參考。