非酒精性脂肪性肝病的進展性肝纖維化影響因素分析

孫立平，李晶華，洪彩玲，郭朝輝，趙進鳳，孫立珍

（首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院感染性疾病科，北京 101500）

非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一種除外酒精、病毒、遺傳等明確的引起肝臟損傷的因素外，以脂肪在肝臟中堆積為特征的臨床綜合征。NAFLD可發(fā)展成非酒精性脂肪性肝纖維化，最終進展為肝硬化及終末期肝病，甚至肝癌[1]。肝纖維化是NAFLD進展的中間階段，是目前能夠預(yù)測的肝臟不良結(jié)局的最佳方式，而在NAFLD患者中評估其是否合并肝纖維化對預(yù)后十分重要[2]。肝纖維化在NAFLD中早期不易識別，常常在出現(xiàn)并發(fā)癥時才能診斷，因此進展期肝纖維化的早期診斷較為困難。據(jù)報道[3]，NAFLD患者中有17%～21%同時伴有肝纖維化。雖然肝臟活檢是目前評估NAFLD是否伴有進展性肝纖維化的金標準，但其有創(chuàng)性限制了在人群中的廣泛應(yīng)用。NAFLD纖維化評分是近年來評估NAFLD患者肝纖維化的一種非侵入性評分系統(tǒng)[4]，可以通過血液學(xué)指標來評估進展期肝纖維化的發(fā)病危險因素?；诖?，本研究NAFLD纖維化評分分析NAFLD進展性肝纖維化患者的相關(guān)危險因素，以期為患者預(yù)后提供參考，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2019年9月～2020年6月首都醫(yī)科大學(xué)密云教學(xué)醫(yī)院收治的192例NAFLD患者臨床資料，其中男性110例，女性82例；年齡13～63歲，中位年齡46歲。納入標準：均符合《非酒精性脂肪肝性肝病防治指南》中的相關(guān)診斷標準，脂肪含量＞9.15%可診斷為NAFLD[5]；排除標準：①合并慢性疾病如血液病、腎病、甲狀腺疾病、惡性腫瘤、心功能不全等的患者；②同時合并病毒性肝炎、藥物性肝炎、自身免疫性及酒精性脂肪肝等特定肝臟疾病者；③服用藥物、炎癥性腸病、胃腸外營養(yǎng)等可造成肝臟脂肪沉積的特殊情況。

1.2 方法 收集患者一般資料，包括性別、年齡、身高、體重、腰圍（waist circumference，WC）、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）；實驗室資料，包括血小板（platelet，PLT）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、白蛋白（albumin，ALB）、甘油三酯（triglyceride，TG）、總膽固醇（total cholesterol，TC）、低密度脂蛋白（low density lipoprotein cholesterol，LDLC）、高密度脂蛋白（high density lipoprotein cholesterol，HDLC）、空腹血糖（fasting blood glucose，F(xiàn)BG）。采用NAFLD評分系統(tǒng)[2]（NAFLD fibrosis score，NFS）對NAFLD進展性纖維化進行診斷，計算方法：NFS=-1.676+0.0.37×年齡（歲）+0.094×BMI（kg/m2）+1.13×空腹血糖受損/糖尿病（是+1，否+0）+0.99×AST/ALT比值-0.013×PLT（×109/L）-0.66×ALB（g/dl）；當NFS積分＞0.676時表明有顯著肝纖維化，而當NFS＜-1.455時可排除進展期肝纖維化的可能性，當NFS評分在-1.455～0.676時為不能確定。本研究根據(jù)NFS評分結(jié)果將NFS積分＞0.676設(shè)為進展性纖維化組，-1.455～0.676設(shè)為不確定組，＜-1.455設(shè)為無纖維化組。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用GraphPad Prism 5軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以（）表示，組間比較采用t檢驗，多組件比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗。采用多因素Logistic回歸分析NAFLD進展性纖維化的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 三組臨床資料比較 進展性纖維化組61例（31.77%），無纖維化組96例（50.00%），不確定組35例（18.23%）。三組BMI、AST/ALT、FBG、腰圍、AST、ALB、PLT、HDLC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；三組性別、年齡、ALT、TG、TC、LDLC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組一般資料比較（n，）

表1 三組一般資料比較（n，）

注：與無纖維化組比較，aP＜0.05；與不確定組比較，bP＜0.05

2.2 多因素Logistic回歸分析NAFLD進展性纖維化的影響因素 以NAFLD是否合并進展性纖維作為因變量，以臨床資料各指標作為自變量，應(yīng)用多因素Logistic回歸對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，結(jié)果顯示腰圍、BMI、AST/ALT是NAFLD進展性肝纖維化的危險因素，而HDLC是保護因素，見表2。

表2 多因素Logistic回歸分析NAFLD進展性纖維化的影響因素

3 討論

目前NAFLD已經(jīng)成為一個全球性的公共健康問題，尤其是其患病率明顯升高，在未來將成為終末期肝病和肝臟移植的最主要原因[6]。NAFLD的危害程度與疾病本身的嚴重程度關(guān)系密切，研究表明[2]，NAFLD患者肝纖維化平均7～10年進展一個等級，因此進展期肝纖維化的診斷在臨床中非常重要。既往主要是通過肝臟穿刺活檢術(shù)進行評定，其有創(chuàng)檢查，大多數(shù)患者難以接受，就使早期發(fā)現(xiàn)肝纖維化較為困難。目前血液檢測指標在NAFLD進展性纖維化的診斷中是一種簡單、可靠且可廣泛應(yīng)用的方法[7]，其中血清ALT、AST、ALB已成為評估肝功能的有效標志物[8]，因此NFS評分對NAFLD的長期預(yù)后具有預(yù)測價值。

本研究根據(jù)NFS評分將NAFLD患者分為3組，其中進展性纖維化組61例（31.77%），無纖維化組96例（50.00%），不確定組35例（18.23%）。三組BMI、AST/ALT、FBG、腰圍、AST、ALB、PLT、HDLC比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；三組性別、年齡、ALT、TG、TC、LDLC比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。多因素Logistic回歸分析顯示，腰圍、BMI、AST/ALT、PLT是NAFLD進展性纖維化的獨立危險因素。近年來隨著生活方式的改變，代謝綜合征的發(fā)生率逐漸增加，有研究者認為[9]，代謝綜合征是代謝紊亂現(xiàn)象在全身的綜合表現(xiàn)，而代謝紊亂在肝臟的表現(xiàn)則為非酒精性脂肪肝。腰圍、BMI反映了機體的脂肪水平，脂肪含量越多，肝細胞發(fā)生脂肪病變的程度就越嚴重，繼而導(dǎo)致肝細胞的氧化供能障礙，使得肝細胞發(fā)生炎性壞死，肝細胞內(nèi)的ALT、AST溢出細胞外進入血液循環(huán)，導(dǎo)致外周血液中ALT、AST升高[10]。同時也有研究表明[11]，AST與ALT相比更能預(yù)測進展性肝纖維化，AST水平增高預(yù)示患者存在肝實質(zhì)損害的風(fēng)險，AST/ALT＞1被發(fā)現(xiàn)與進展性肝纖維化相關(guān)。隨著腰圍和BMI的增加，NAFLD發(fā)生纖維化的風(fēng)險隨之增加，F(xiàn)assio F等[12]研究中對NAFLD患者進行肝臟活檢后的4～5年發(fā)現(xiàn)，約有1/3的患者發(fā)生了進展性肝纖維化，而肥胖和BMI與肝纖維化進展有關(guān)。PLT對NAFLD進展性纖維化也具有重要影響，因肝是血小板生成素合成的主要場所，脂肪肝纖維化是肝細胞受損，合成蛋白的能力下降，血小板生成素相應(yīng)的合成減少，繼而導(dǎo)致PLT減少，同時這也解釋了ALB下降的原因[13]。肝臟同時是脂類和糖類代謝的樞紐，肝臟纖維化導(dǎo)致肝細胞的結(jié)構(gòu)和功能受損，進而導(dǎo)致血脂、血糖的異常。因此，這些因素相互影響，共同促進NAFLD向纖維化進展。

綜上所述，腰圍、BMI、AST/ALT、PLT是NAFLD進展性纖維化的獨立危險因素，HDLC是保護因素。因此通過監(jiān)測這些指標，早期發(fā)現(xiàn)診斷并干預(yù)NAFLD進展性纖維化對控制并發(fā)癥及改善預(yù)后具有重要意義。