早期食管鱗癌合并上皮角化的回顧性研究

王晶晶， 楊葉琴, 朱 振， 孫 斌，王亞雷

早期發(fā)現(xiàn)和診斷是改善食管鱗癌預(yù)后的最佳途徑。內(nèi)鏡下典型的早期食管癌通常表現(xiàn)為局部黏膜粗糙、發(fā)紅、黏膜下血管中斷。在臨床工作中常常發(fā)現(xiàn)許多早期食管癌表面或多或少附著一些白色斑塊，水沖后不易脫落的現(xiàn)象，這往往使內(nèi)鏡醫(yī)師對病變性質(zhì)及病變浸潤深度的判斷受到干擾。根據(jù)文獻(xiàn)報道，食管中這些白斑為鱗狀上皮表面的角化物，在正常食管上皮表面和食管癌表面均可存在。為了進(jìn)一步探討食管角化在食管早癌中的發(fā)生情況及其對食管早癌診斷的影響，該研究回顧了接受內(nèi)鏡切除的食管早癌患者的相關(guān)資料，依據(jù)食管癌患者內(nèi)鏡下的表現(xiàn)，即有無合并食管白斑及白斑粒數(shù)的多少，各自分組，統(tǒng)計各組間臨床、內(nèi)鏡及病理資料有何差異及差異有無統(tǒng)計學(xué)意義，擬為臨床上對食管癌合并食管角化的識別提供一種新的思路。

1 材料與方法

1.1 病例資料

收集 2018 年 1月—2019 年 10 月在安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院內(nèi)鏡中心行內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù) (endoscopic submucosal dissection, ESD) 并經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為早期食管癌患者的臨床資料，依據(jù)內(nèi)鏡下有無角化表現(xiàn)，將病例分為上皮角化組與非上皮角化組，分別收集2組患者的資料，包括：性別、年齡、臨床癥狀、吸煙史(≥10 年，≥5 支/d)、飲酒史(≥10 年，≥100 g/d)、家族史(一級家屬有胃腸惡性腫瘤或胃腸外惡性腫瘤史)、病變位置(頸段、胸上、中、下段)、病變大小、病變浸潤深度。在角化患者中，根據(jù)文獻(xiàn)，食管白斑15粒及以下者描述為“散在少許”, 16粒及以上描述為“較多”。

1.2 食管癌位置

參照AJCC/UICC 2009年第7版食管癌TNM分期標(biāo)準(zhǔn)中分段標(biāo)準(zhǔn)：以腫瘤上緣所在的食管位置決定，以上切牙到腫瘤上緣的距離來表示具體位置。① 頸段食管：15 cm≤ 上切牙至腫瘤上緣距離 <20 cm；② 胸上段食管：20 cm≤上切牙至腫瘤上緣距離<25 cm；③ 胸中段食管：25 cm≤上切牙至腫瘤上緣距離<30 cm；④ 胸下段食管：30 cm≤上切牙至腫瘤上緣距離<40 cm。

1.3 食管癌分期

根據(jù)2002年消化道腫瘤巴黎分型，根據(jù)腫瘤浸潤深度可將早期食管鱗癌進(jìn)行如下分期：腫瘤局限于黏膜層者為M期癌；病變局限于黏膜上皮表層者為M1期癌;浸潤至黏膜固有層者為M2期癌；浸潤至黏膜肌層但未突破黏膜肌層者為M3期癌;浸潤至黏膜下層未達(dá)固有肌層者稱為SM期癌。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

數(shù)據(jù)采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行分析，分類變量比較采用χ檢驗(yàn)或Fisher確切概率法，等級資料使用Wilcoxon檢驗(yàn)，以

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<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本資料

263例早期食管癌患者中，男女總比例為189 ∶74，年齡45～86(64.21±7.97)歲。2組相比，60歲以上，女性患者發(fā)生上皮角化者較多，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在個人史和家族史方面，上皮角化患者與非上皮化患者相比，吸煙史差異有統(tǒng)計學(xué)意義，飲酒史及家族史差異無統(tǒng)計學(xué)意義。見表1。

表1 早期食管癌合并角化與非角化患者一般資料比較[n(%)]

2.2 臨床癥狀

早期食管癌合并上皮角化患者最常見臨床癥狀是上腹部/劍突下不適(38例，42.22%)、進(jìn)食哽噎(18例，20.00%)、反酸燒心(13例，14.44%)，非上皮角化患者則表現(xiàn)為上腹部/劍突下不適(83例，31.56%)、反酸燒心(28例，10.65%)、胸骨后不適(20例，7.60%)，2組臨床癥狀差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.3 內(nèi)鏡表現(xiàn)

263例患者全部接受內(nèi)鏡檢查，非上皮角化患者在白光內(nèi)鏡下表現(xiàn)為早期食管癌的常見內(nèi)鏡癥狀：黏膜發(fā)紅、粗糙、糜爛、黏膜下血管網(wǎng)中斷等，見圖1A；上皮角化的早癌患者在白光內(nèi)鏡下主要癥狀為：病變局部粗糙、其表面覆蓋不均勻的、突出于黏膜表面的不規(guī)則白色斑塊、注水不易沖去、角化物未覆蓋處病變發(fā)紅，見圖1B、C。非上皮角化患者放大內(nèi)鏡結(jié)合窄帶成像 (magnifying endoscopy with narrow-band imaging，ME-NBI)觀察病變處毛細(xì)血管呈彎曲擴(kuò)張、口徑變化及形態(tài)不均，見圖1D；上皮角化的早癌患者M(jìn)E-NBI的主要癥狀為白斑未覆蓋處病灶改變，這與非上皮角化患者類似，而白斑覆蓋處病灶無法觀察，見圖1E、F。在角化患者中，15粒及以下的散在白斑病例64例(71.11%) ,15粒以上的白斑病例26例(28.89%)。

2.4 臨床病理特征

2.4.1

病變位置 患者癌變位置多發(fā)生于食管中下段，上皮角化患者例數(shù)為75(83.00%)，非上皮角化患者例數(shù)為152(88.00%)，兩者病變位置差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

2.4.2

病變大小 范圍為(0.5×0.5)cm ～( 8.0×5.5)cm，上皮角化組與非上皮角化組患者病變長徑大小相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

圖1 早期食管癌內(nèi)鏡下表現(xiàn)

2.4.3

浸潤深度分期 263例患者，病變多浸潤至黏膜固有層(M2)共181例、其次為黏膜上皮層(M1)32例、黏膜肌層(M3)30例、黏膜下層(SM)20例，與非上皮角化患者相比，上皮角化患者病變更易局限于黏膜層，但兩者浸潤深度差異無顯著意義。見表2。

表2 早期食管癌合并角化與非角化 患者內(nèi)鏡及病理特征比較 [n(%)]

2.4.4 較多白斑組及散在白斑組之間的浸潤深度差別

上皮角化患者依據(jù)白斑粒數(shù)分為2組,2組病變長徑及浸潤深度差異有統(tǒng)計學(xué)意義(

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<0.05)，相較于散在白斑組，較多白斑者病變較大，浸潤更深(見表3)。

表3 散在白斑組與較多白斑組病理特征比較 [n(%)]

3 討論

分布在食管黏膜表層的復(fù)層扁平上皮/鱗狀上皮，其表層細(xì)胞不角化，有核，胞質(zhì)中角蛋白較少。當(dāng)鱗狀上皮黏膜中出現(xiàn)致密的顆粒層和表層過度增生角化，類似于皮膚表皮樣的改變，即為食管上皮角化。食管上皮角化是食管較常見的病變，也有學(xué)者稱之為食管白斑、食管不全角化或食管過度角化。內(nèi)鏡下常見食管黏膜表面附著白色的斑塊，常需與乳頭狀瘤、糖原性棘皮病、食管念珠菌病等相鑒別。

臨床上食管白斑研究較少。本次納入研究的263例早期食管癌中，有90例合并上皮角化，檢出率為34.22%。對于食管角化的檢出率，與相關(guān)文獻(xiàn)報道有較大差異，在正常食管黏膜中合并角化的發(fā)生率從0.13%～14.80%不等，食管癌患者的報道中，角化的發(fā)生率為30.78%，本研究的檢出率與之類似，均高于正常食管黏膜中的檢出率，提示在食管癌患者中角化的發(fā)生率遠(yuǎn)高于正常人。所以，食管角化與食管癌的相關(guān)性需要更進(jìn)一步的研究。

有研究發(fā)現(xiàn)吸煙者檢出食管角化的機(jī)率增加，推測吸煙可能參與了食管表皮樣化生的發(fā)生發(fā)展。而吸煙為食管癌公認(rèn)的危險因素之一，所以推測吸煙者發(fā)生食管癌合并角化的比例增加，本研究也證實(shí)了這種推測，即在吸煙者中，食管癌合并角化的患者更為常見。Singhi et al認(rèn)為飲酒亦是造成表皮樣化生的危險因素之一，本課題組統(tǒng)計患者的飲酒史結(jié)果發(fā)現(xiàn)，食管癌合并角化患者的飲酒發(fā)生率高于非角化患者，但無顯著差異，可能與研究中患者的飲酒量及種類不同有關(guān)，且本研究中的非角化人群亦為食管癌患者，故2組患者的飲酒史無顯著差異。此外，遺傳因素也是食管癌重要的影響因素之一。本研究顯示，在家族史方面，早期食管癌有無合并角化上皮差異無顯著意義，與相關(guān)文獻(xiàn)表述的食管角化發(fā)生了TP53、PIK3、EGFR等基因突變的結(jié)論有差異，故食管角化的發(fā)生發(fā)展機(jī)制仍不清楚。

通過觀察發(fā)現(xiàn)，食管角化上皮本身并不會改變食管早癌病變的形態(tài)，病變?nèi)猿拾l(fā)紅、隆起、凹陷、糜爛等癥狀，但是由于角化上皮覆蓋在病變的表面，往往使得病變的存在診斷、浸潤深度的判斷受到影響。一般來說，如果角化上皮合并早期食管癌，其白斑往往分布不夠均勻，并不能完全遮蓋病變，在某些部位仍然可以見到相對典型的早期食管癌的發(fā)紅的表現(xiàn)。而臨床上常常通過ME-NBI觀察病變局部的乳頭內(nèi)毛細(xì)血管袢(intrapapillary capillary loops, IPCLs) 的形態(tài)來輔助判斷病變的浸潤深度，但是由于角化上皮的遮蓋，醫(yī)師往往無法觀察到IPCLs，這增加了判斷的難度。所以對于合并角化上皮的早期食管癌，應(yīng)該重點(diǎn)觀察沒有被角化上皮遮蓋的發(fā)紅的區(qū)域，以提高診斷的準(zhǔn)確性。

由于本研究入組患者為接受內(nèi)鏡切除的患者，所以絕大部分入組的患者內(nèi)鏡下基本符合內(nèi)鏡切除絕對適應(yīng)癥，術(shù)后的病理也顯示絕大多數(shù)患者病變均浸潤不超過黏膜固有層(M2)，而這些病變是否合并角化上皮也沒有明顯差異。但是，進(jìn)一步分析，發(fā)現(xiàn)內(nèi)鏡下白斑粒數(shù)較多，也就是角化程度較嚴(yán)重的患者與角化相對較輕的患者比較，病變較大且浸潤深度相對較深，浸潤至M3的患者更多見。推測角化的情況可能隨著腫瘤的生長發(fā)育會逐漸加重。