腦微出血影響因素及其對(duì)出血性腦卒中的影響分析

趙宏祥，馬越捷，趙青軍，陶承

腦微出血是磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）T2加 權(quán) 梯 度 回 波（gradient echo sequence，GRE）序列檢測(cè)到小圓形低信號(hào)病變，通常伴有含鐵血紅素沉積［1］。國(guó)外研究指出，腦微出血的發(fā)生與腦卒中存在相關(guān)性，其使心血管疾病的發(fā)生率增加了3倍，且能預(yù)測(cè)出血性腦卒中的發(fā)生［2］。目前國(guó)內(nèi)關(guān)于腦微出血和腦卒中發(fā)病之間關(guān)系的相關(guān)報(bào)道較少。研究指出腦微出血和腦卒中發(fā)病的危險(xiǎn)因素重疊，腦微出血可能增加腦卒中發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，但具體機(jī)制及兩者間的相關(guān)性仍需進(jìn)一步探究［2］。研究腦微出血和腦卒中的相關(guān)性有利于腦卒中的預(yù)防和針對(duì)性治療，具有非常重要的臨床意義，為了探究腦微出血影響因素及其與出血性腦卒中發(fā)病之間的相關(guān)性，本研究選取520例進(jìn)行顱腦CT和MRI檢查的體檢者，并進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年9月—2016年12月于常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院進(jìn)行顱腦CT和MRI檢查的體檢者，依據(jù)2013年腦小血管病診治專家共識(shí)組制定的《腦小血管病的診治專家共識(shí)》［3］中腦小血管病影像診斷標(biāo)準(zhǔn)，由本院兩位影像科醫(yī)師共同完成影像圖片判讀，將患者分為腦微出血組和無腦微出血組。診斷標(biāo)準(zhǔn)具體為：

MRI T2加權(quán)GRE序列或磁敏感加權(quán)成像（susceptibility weighted imaging，SWI）序列上黑色信號(hào)病灶，圓形或卵圓形，無周圍水腫現(xiàn)象。同時(shí)除外軟腦膜血管、鐵或鈣沉積、創(chuàng)傷性彌漫軸索損傷或其他類似信號(hào)結(jié)構(gòu)。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）有完整的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床病史、影像學(xué)（必須含有MRI T2加權(quán)GRE序列或SWI序列）以及實(shí)驗(yàn)室檢查的資料；（2）對(duì)本研究知情同意，并愿意配合本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）入院前3個(gè)月內(nèi)有腦部疾病，包括原發(fā)性出血性腦卒中或各種原因所致的繼發(fā)性出血性腦卒中，如創(chuàng)傷所致腦出血，或有出血性腦卒中病史；（2）中毒、感染、腫瘤等非血管性因素造成的神經(jīng)系統(tǒng)損傷；（3）伴有惡性腫瘤或臟器功能障礙。本研究經(jīng)過常州市武進(jìn)中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（倫理審批號(hào)：125689）。

1.2 方法

1.2.1 試驗(yàn)分組 共收集到有MRI T2加權(quán)GRE序列或SWI序列影像學(xué)資料的患者849例，其中261例無法獲得準(zhǔn)確臨床資料予以剔除，42例中途退出，26例失訪。最終納入患者520例，其中119例影像學(xué)結(jié)果提示有腦微出血為腦微出血組，401例未見腦微出血為無腦微出血組。

1.2.2 研究方法 收集所有患者的一般資料，包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史（連續(xù)或間斷吸煙6個(gè)月以上，每天吸煙數(shù)量在10支以上為有吸煙史）、飲酒史（乙醇攝入量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d，連續(xù)或間斷飲酒6個(gè)月以上為有飲酒史）、規(guī)律體育鍛煉（每周運(yùn)動(dòng)2次或以上，每次運(yùn)動(dòng)時(shí)間＞30 min）情況，高脂血癥〔總膽固醇＞5.17 mmol/L（200 mg/dl）或三酰甘油＞2.3 mmol/L（200 mg/dl）［4］〕、高血壓〔收縮壓＞140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或收縮壓＞90 mm Hg［5］〕、偏頭痛（無先兆偏頭痛和伴典型先兆的偏頭痛［6］）、心血管疾?。ü谛牟　⒏哐獕簩?dǎo)致的心臟缺血性或出血性疾?。┎∈芳巴桶腚装彼帷⒖偰懝檀?、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平。同型半胱氨酸的檢測(cè)采用化學(xué)發(fā)光微粒子免疫檢測(cè)法（試劑盒購(gòu)于Abbott GmbH &Co.KG，進(jìn)口產(chǎn)品注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)YZB/ABBOTT-IA-009），血脂檢測(cè)試劑盒購(gòu)于盈東生物技術(shù)（北京）有限公司〔注冊(cè)號(hào)國(guó)食藥監(jiān)械（進(jìn)）字2004第3402294號(hào)〕，血糖指標(biāo)檢測(cè)試劑盒購(gòu)于四川邁克生物科技股份有限公司〔川食藥監(jiān)械（準(zhǔn)）字2012第2400218號(hào)，GODPAP法〕。

1.3 隨訪 對(duì)患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪觀察，隨訪時(shí)間3～7年，平均隨訪時(shí)間（5.0±1.1）年，隨訪截至2020年1月，隨訪方法以門診隨訪為主，隨訪結(jié)局事件為出血性腦卒中，出血性腦卒中影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)為顱腦CT示血腫灶為高密度影，邊界清楚，CT值為75～80 Hu；在血腫被吸收后顯示為低密度影。通過顱腦CT影像圖譜，可使用簡(jiǎn)易公式估算血腫量〔血腫量=0.5×最大面積長(zhǎng)軸（cm）×最大面積短軸（cm）×層面數(shù)，掃描層厚1 cm〕［7］。同時(shí)結(jié)合患者的臨床特征和體格檢查確診。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料以（±s）表示，兩組比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；利用受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線評(píng)價(jià)年齡預(yù)測(cè)腦微出血的價(jià)值；腦微出血和出血性腦卒中的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 無腦微出血組與腦微出血組患者一般資料比較 無腦微出血組與腦微出血組患者性別、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、飲酒史、高脂血癥病史、偏頭痛病史及總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；腦微出血組患者年齡大于無腦微出血組，規(guī)律體育鍛煉者所占比例少于無腦微出血組，有高血壓、心血管疾病病史者所占比例多于無腦微出血組，同型半胱氨酸水平高于無腦微出血組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 無腦微出血組與腦微出血組患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between cerebral microbleeds group and non cerebral microbleeds group

2.2 年齡預(yù)測(cè)腦微出血的價(jià)值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，年齡預(yù)測(cè)腦微出血的曲線下面積為0.833〔95%CI（0.794，0872）〕，約登指數(shù)最大時(shí)，年齡為55歲，其判斷患者發(fā)生腦微出血的靈敏度為75.6%，特異度為72.8%，見圖1。

圖1 年齡預(yù)測(cè)腦微出血的ROC曲線Figure 1 ROC curve of age the occurrence of cerebral microbleeds

2.3 腦微出血影響因素分析 以腦微出血情況（賦值：無=0，有=1）為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)〔年齡（賦值：＜55歲=0，≥55歲=1）、規(guī)律體育鍛煉情況（賦值：否=0，是=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、心血管疾病病史（賦值：無=0，有=1）、同型半胱氨酸水平（賦值：實(shí)測(cè)值）〕為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、規(guī)律體育鍛煉、高血壓病史、心血管疾病病史、同型半胱氨酸水平是腦微出血的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表2。

表2 腦微出血影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of cerebral microbleeds

2.4 無出血性腦卒中組與出血性腦卒中組患者一般資料比較 隨訪期間發(fā)生出血性腦卒中77例為出血性腦卒中組，未發(fā)生出血性腦卒中443例為無出血性腦卒中組。無出血性腦卒中組與出血性腦卒中組患者性別比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；出血性腦卒中組患者年齡、體質(zhì)指數(shù)大于無出血性腦卒中組，規(guī)律體育鍛煉者所占比例少于無出血性腦卒中組，有吸煙史、飲酒史及高脂血癥、高血壓、偏頭痛、心血管疾病病史者所占比例多于無出血性腦卒中組，同型半胱氨酸、總膽固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白膽固醇、空腹血糖、糖化血紅蛋白水平高于無出血性腦卒中組，高密度脂蛋白膽固醇水平低于無出血性腦卒中組，腦微出血發(fā)生率高于無出血性腦卒中組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 無出血性腦卒中組與出血性腦卒中組患者一般資料比較Table 3 Comparison of general data between hemorrhagic stroke group and non hemorrhagic stroke group

2.5 出血性腦卒中影響因素分析 以出血性腦卒中情況（賦值：無=0，有=1）為因變量，以單因素分析差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)〔年齡（賦值：＜55歲=0，≥55歲=1）、體質(zhì)指數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、吸煙史（賦值：無=0，有=1）、飲酒史（賦值：無=0，有=1）、規(guī)律體育鍛煉情況（賦值：否=0，是=1）、高脂血癥病史（賦值：無=0，有=1）、高血壓病史（賦值：無=0，有=1）、偏頭痛病史（賦值：無=0，有=1）、心血管疾病病史（賦值：無=0，有=1）、同型半胱氨酸（賦值：實(shí)測(cè)值）、總膽固醇（賦值：實(shí)測(cè)值）、三酰甘油（賦值：實(shí)測(cè)值）、高密度脂蛋白膽固醇（賦值：實(shí)測(cè)值）、低密度脂蛋白膽固醇（賦值：實(shí)測(cè)值）、空腹血糖（賦值：實(shí)測(cè)值）、糖化血紅蛋白（賦值：實(shí)測(cè)值）水平、腦微出血情況（賦值：無=0，有=1）〕為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、規(guī)律體育鍛煉、高血壓病史、同型半胱氨酸水平、腦微出血是出血性腦卒中的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見表4。

表4 出血性腦卒中影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of influencing factors of hemorrhagic stroke

3 討論

無癥狀性腦血管病主要包括靜默型腦梗死以及腦微出血，可能為血管源性的白質(zhì)病變。盡管靜默型腦梗死無臨床癥狀，但既往研究顯示，其與腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)［8-9］。腦微出血為另一種無癥狀性腦血管病，同樣會(huì)增加出血性腦卒中的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，且增加其致殘概率。腦微出血容易在MRI T2加權(quán)GRE序列圖像上被發(fā)現(xiàn)，表現(xiàn)為微小的圓形暗信號(hào)。腦微出血的發(fā)生會(huì)影響患者的認(rèn)知功能［10］。腦微出血時(shí)血液成分從脆弱的微血管壁處外滲，以脂質(zhì)透明病和周圍的巨噬細(xì)胞堆積為特征［11］。目前關(guān)于腦微出血的危險(xiǎn)因素研究較少，為了探究影響中國(guó)人群腦微出血的因素及腦微出血與出血性腦卒中是否具有相關(guān)性，開展了本研究。

本研究結(jié)果提示：年齡增長(zhǎng)、無規(guī)律體育鍛煉、高血壓病史、心血管疾病病史、同型半胱氨酸水平升高為腦微出血的危險(xiǎn)因素。隨著年齡的增長(zhǎng)，血管逐漸硬化，彈性降低，小血管容易發(fā)生破損，引發(fā)出血。體育鍛煉可改善心腦血管疾病進(jìn)展，還可改善認(rèn)知功能，規(guī)律的體育鍛煉能增強(qiáng)心臟功能、改善微循環(huán)、增加腦血流量，預(yù)防腦血管疾病的發(fā)生，故是腦微出血的保護(hù)因素［12-13］。血管內(nèi)的長(zhǎng)期高壓可能引發(fā)玻璃樣變，纖維組織取代血管平滑肌，更容易發(fā)生破裂［14］。腦微出血發(fā)生的重要原因是長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致的動(dòng)脈粥樣硬化狹窄，從而導(dǎo)致大腦的血液供應(yīng)不足。血壓升高可導(dǎo)致全身小動(dòng)脈痙攣，導(dǎo)致血管壁受損、血管壁彈性下降和血管硬化，而腦動(dòng)脈硬化易引起腦出血、腦梗死等［15］。同型半胱氨酸水平升高是腦血管和心血管動(dòng)脈粥樣硬化閉塞性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，60.6%的缺血性腦卒中患者出現(xiàn)同型半胱氨酸水平升高［16］。同型半胱氨酸可促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖，加速動(dòng)脈粥樣硬化形成，加重神經(jīng)功能缺損，同時(shí)同型半胱氨酸氧化還會(huì)產(chǎn)生過氧化物等毒性物質(zhì)，可進(jìn)一步損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，進(jìn)而破壞內(nèi)皮細(xì)胞。上述結(jié)果提示規(guī)律體育鍛煉、血壓維持在正常水平并控制同型半胱氨酸水平可能降低腦微出血發(fā)生和進(jìn)展，但仍需進(jìn)一步研究證實(shí)。

腦微出血的發(fā)生還與各種血管危險(xiǎn)因素密切相關(guān)，有研究表明，腦淀粉樣血管病為血管危險(xiǎn)因素的重要影響因素［17-18］。高血壓患者的腦出血部位通常傾向淀粉樣改變的微血管。而同型半胱氨酸對(duì)腦微出血的影響在其他年齡層也有報(bào)道，VERMEER等［16］研究選取鹿特丹1 077例年齡在60～90歲的患者，對(duì)其進(jìn)行了MRI檢查，發(fā)現(xiàn)血漿同型半胱氨酸水平＞11.5 μmol/L的患者更容易發(fā)生腦血管性疾病，而且出血性腦卒中的風(fēng)險(xiǎn)隨同型半胱氨酸水平的升高而增加。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果一致。

本研究證實(shí)，腦微出血是出血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，提示腦微出血患者發(fā)生出血性腦卒中的概率增加，應(yīng)引起臨床醫(yī)生的密切關(guān)注，密切監(jiān)測(cè)腦微出血患者病情，早期預(yù)防和發(fā)現(xiàn)出血性腦卒中。目前腦微出血引發(fā)出血性腦卒中的相關(guān)機(jī)制報(bào)道少見，本研究?jī)H初步提出腦微出血是出血性腦卒中的危險(xiǎn)因素，仍需進(jìn)一步探索腦微出血引起出血性腦卒中的具體機(jī)制。

本研究局限性：本研究為單中心研究，病例數(shù)少，納入可能影響腦微出血和出血性腦卒中的因素不足，隨訪尚有待于進(jìn)一步提高。本研究中，終點(diǎn)事件均為出血性腦卒中，未觀察到缺血性腦卒中患者，也未觀察到缺血性腦卒中后出血患者。出血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制尚未明確，觀察腦微出血對(duì)出血性腦卒中發(fā)病的影響具有重要臨床意義，腦微出血影響出血性腦卒中發(fā)生的具體機(jī)制仍待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，年齡≥55歲、無規(guī)律體育鍛煉、高血壓病史、同型半胱氨酸水平升高為腦微出血的危險(xiǎn)因素，同時(shí)腦微出血會(huì)增加出血性腦卒中的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

作者貢獻(xiàn)：趙宏祥進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，撰寫論文，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；趙宏祥、趙青軍、陶承進(jìn)行研究的實(shí)施與可行性分析；趙宏祥、馬越捷、趙青軍、陶承進(jìn)行資料收集；趙宏祥、馬越捷進(jìn)行資料整理，論文的修訂；馬越捷、陶承進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理；趙青軍負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。