非高密度脂蛋白膽固醇對(duì)急性心肌梗死患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響研究

孟帥，張鼎，許戈，霍聰，孫鋒，左梅

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱冠心?。╟oronary heart disease，CHD），指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化引起管腔狹窄或栓塞，致使心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病，其病理基礎(chǔ)是動(dòng)脈粥樣硬化。急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是冠心病的嚴(yán)重類型，其主要是在冠狀動(dòng)脈病變基礎(chǔ)上發(fā)生持續(xù)且嚴(yán)重的缺血缺氧，進(jìn)而導(dǎo)致部分心肌急性壞死［1-2］。目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）是AMI患者的重要治療手段，其雖然具有創(chuàng)傷小、恢復(fù)快、安全性高等優(yōu)勢(shì)，但部分患者接受PCI后仍會(huì)出現(xiàn)主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）。因此，臨床亟須尋找能有效評(píng)估AMI患者PCI后再發(fā)MACE風(fēng)險(xiǎn)的簡(jiǎn)單指標(biāo)，以改善患者預(yù)后。

近年國(guó)內(nèi)外大規(guī)模流行病學(xué)研究和臨床研究均證實(shí)血脂異常與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化關(guān)系密切，其中低密度脂蛋白膽固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）被認(rèn)為是CHD及AMI發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵因素［3-4］。國(guó)內(nèi)外血脂異常防治指南均強(qiáng)調(diào)，LDL-C在心血管疾病發(fā)病中起核心作用，提倡可以通過(guò)降低血清LDL-C水平而防控心血管疾病，故推薦LDL-C作為心血管疾病的首要干預(yù)靶點(diǎn)［5-6］。近期研究表明，非高密度脂蛋白膽固醇（non-high density lipoprotein cholesterol，N-HDL-C）對(duì)CHD風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于LDL-C，提示N-HDL-C在CHD及AMI發(fā)生發(fā)展中的作用可能不劣于LDL-C［7］。但西澳大學(xué)的John Burnett教授表示，目前有關(guān)N-LDL-C的研究尚不能抵消數(shù)以百計(jì)支持LDL-C在動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病預(yù)測(cè)和干預(yù)中價(jià)值的研究，故LDL-C的地位尚不可撼動(dòng)［8］。本研究旨在探究N-HDL-C對(duì)AMI患者PCI后遠(yuǎn)期預(yù)后的影響，以期為AMI患者在二級(jí)預(yù)防中選擇調(diào)脂策略提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）年齡≥18周歲；（2）入院診斷為AMI；（3）入院24 h內(nèi)檢測(cè)血脂指標(biāo)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）既往有心肌梗死病史或行血運(yùn)重建者；（2）妊娠期婦女；（3）合并嚴(yán)重肝腎功能不全、結(jié)構(gòu)性心臟病、心肌病、先天性心臟病及惡性腫瘤或嚴(yán)重感染者；（4）入院前服用過(guò)降脂藥物者。

1.2 研究對(duì)象 本研究為回顧性研究。選取2018—2019年于延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院確診并行PCI的AMI患者216例，其中男178例（占82.4%），女38例（占17.6%）；年齡（61.9±9.8）歲。根據(jù)《中國(guó)成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》［4］，中國(guó)人群心血管疾病一級(jí)預(yù)防的N-HDL-C理想水平應(yīng)＜3.4 mmol/L，AMI患者作為極高危人群，其調(diào)脂治療的N-HDL-C水平應(yīng)＜2.6 mmol/L，故將N-HDL-C＜2.6 mmol/L定義為N-HDL-C達(dá)標(biāo)。根據(jù)N-HDL-C是否達(dá)標(biāo)將AMI患者分為達(dá)標(biāo)組102例和不達(dá)標(biāo)組114例。本研究通過(guò)延安大學(xué)咸陽(yáng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo) 通過(guò)電子或紙質(zhì)病歷收集所有患者基線資料、左心室功能指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)、介入治療情況并建立數(shù)據(jù)庫(kù)，其中基線資料包括性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、心率、收縮壓、吸煙情況、合并癥〔主要包括高血壓、糖尿病及ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）〕、Killip分級(jí)及PCI后用藥情況〔主要包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）、β-受體阻滯劑〕；左心室功能指標(biāo)包括左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）和左心室射血 分 數(shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）； 實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（white blood cell count，WBC）、血紅蛋白（hemoglobin，Hb）、LDL-C、脂蛋白a、總膽固醇（total cholesterol，TC）、高密度脂蛋白膽固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、N-HDL-C、超敏心肌肌鈣蛋白I（high sensitivity cardiac troponin I，hs-cTnI）、肌酐（creatinine，Cr）、氨基末端腦鈉肽前體（N-terminal pro brain natriuretic peptide，NT-proBNP）及D-二聚體，其中N-HDL-C=TC-HDL-C；介入治療情況包括完全血運(yùn)重建情況、病變血管支數(shù)、病變血管及支架植入數(shù)量。

1.4 隨訪 所有患者通過(guò)門(mén)診或電話隨訪，記錄患者出院2年后MACE發(fā)生情況，MACE定義為全因死亡、再發(fā)心肌梗死、再次血運(yùn)重建、再發(fā)心絞痛及心力衰竭住院。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 26.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以（±s）表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以M（QR）表示，組間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；等級(jí)資料比較采用秩和檢驗(yàn)；AMI患者PCI后MACE的影響因素分析采用多因素Logistic回歸分析。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者基線資料比較 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者年齡、BMI、心率、收縮壓、吸煙率、Killip分級(jí)、PCI后用藥及高血壓、糖尿病、STEMI發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不達(dá)標(biāo)組患者男性占比低于達(dá)標(biāo)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表1。

表1 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者基線資料比較Table 1 Comparison of general information between standard group and substandard group

2.2 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者左心室功能指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者LVEDD、LVEF、WBC、Hb、脂蛋白 a、hs-cTnI、Cr、NT-proBNP及D-二聚體比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；不達(dá)標(biāo)組患者LDL-C、TC高于達(dá)標(biāo)組，HDL-C低于達(dá)標(biāo)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者左心室功能指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of left ventricular function indexes and laboratory examination indexes between standard group and substandard group

表2 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者左心室功能指標(biāo)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)比較（±s）Table 2 Comparison of left ventricular function indexes and laboratory examination indexes between standard group and substandard group

注：LVEDD=左心室舒張末期內(nèi)徑，LVEF=左心室射血分?jǐn)?shù)，WBC=白細(xì)胞計(jì)數(shù)，Hb=血紅蛋白，LDL-C=低密度脂蛋白膽固醇，TC=總膽固醇，HDL-C=高密度脂蛋白膽固醇，hs-cTnI=超敏心肌肌鈣蛋白I，Cr=肌酐，NT-proBNP=氨基末端腦鈉肽前體

9組別 例數(shù) L V E D D（m m） L V E F（%） W B C（×1 0/L） H b（g/L） L D L-C（m m o l/L） 脂蛋白a（m g/L） T C（m m o l/L）達(dá)標(biāo)組 1 0 2 4 9.1±5.7 5 3.8±7.0 8.4±3.2 1 3 7.7 2±1 9.2 0 1.5 5±0.4 6 1 4 8±1 2 1 3.1 6±0.4 6不達(dá)標(biāo)組 1 1 4 4 8.7±5.7 5 4.5±6.7 8.8±3.3 1 3 8.6 3±1 7.9 4 3.0 8±0.8 2 1 8 2±1 6 0 4.7 4±0.8 4 t值 0.5 7 8 0.7 1 0 0.9 2 8 0.3 6 0 1 6.6 4 4 1.7 6 0 1 6.8 6 6 P值 0.5 6 2 0.4 8 1 0.3 5 4 0.7 1 8 ＜0.0 0 1 0.0 8 0 ＜0.0 0 1組別 H D L-C（m m o l/L） h s-c T n I（n g/L） C r（μ m o l/L） N T-p r o B N P（n g/L） D-二聚體（m g/L）達(dá)標(biāo)組 1.6 0±0.3 2 1 5.9 2±1 9.3 8 7 6.5 7±1 9.5 4 2 6 1 8±1 4 8 4 1.2 2±3.2 6不達(dá)標(biāo)組 1.2 7±0.3 5 1 3.4 3±1 7.1 7 7 5.5 4±1 9.5 1 2 2 9 7±1 4 8 9 0.9 0±0.7 8 t值 7.2 0 2 1.0 0 1 0.3 8 7 1.5 8 4 1.0 1 6 P值 ＜0.0 0 1 0.3 1 8 0.6 9 9 0.1 1 5 0.3 1 1

2.3 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者介入治療情況比較 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者完全血運(yùn)重建率、病變血管支數(shù)、病變血管及支架植入數(shù)量比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見(jiàn)表3。

表3 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者介入治療情況比較Table 3 Comparison of interventional treatment between standard group and substandard group

2.4 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者隨訪期間MACE發(fā)生率比較 本組患者中位隨訪時(shí)間為30個(gè)月，達(dá)標(biāo)組患者隨訪期間MACE發(fā)生率為26.5%（27/102），低于不達(dá)標(biāo)組的44.7%（51/114），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.785，P=0.005），見(jiàn)表4。

表4 達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者隨訪期間MACE發(fā)生情況〔n（%）〕Table 4 Incidence of MACE during follow-up of standard group and substandard group

2.5 AMI患者隨訪期間發(fā)生MACE影響因素的單因素分析 發(fā)生MACE與未發(fā)生MACE患者男性占比、BMI、心率、收縮壓、吸煙率、高血壓發(fā)生率、糖尿病發(fā)生率、STEMI發(fā)生率、PCI后用藥情況、LVEDD、LVEF、WBC、脂蛋白 a、hs-cTnI、Cr、NT-proBNP、D-二聚體、病變血管為L(zhǎng)AD者所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；發(fā)生MACE與未發(fā)生MACE患者年齡、Killip分級(jí)、Hb、LDL-C、TC、HDL-C、N-HDL-C、完全血運(yùn)重建率、病變血管支數(shù)、病變血管為L(zhǎng)CX者所占比例、病變血管為RCA者所占比例及支架植入數(shù)量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見(jiàn)表5。

表5 AMI患者隨訪期間發(fā)生MACE影響因素的單因素分析Table 5 Univariate analysis on influencing factors of MACE in patients with AMI during follow-up

2.6 AMI患者隨訪期間發(fā)生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析 將年齡（賦值：實(shí)測(cè)值）、Killip分級(jí)（賦值：Ⅰ級(jí)=0，Ⅱ級(jí)=2，Ⅲ級(jí)=3，Ⅳ級(jí)=4）、Hb（賦值：實(shí)測(cè)值）、LDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、TC（賦值：實(shí)測(cè)值）、HDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、N-HDL-C（賦值：實(shí)測(cè)值）、完全血運(yùn)重建（否=0，是=1）、病變血管支數(shù)（賦值：實(shí)測(cè)值）、LCX病變（賦值：否=0，是=1）、RCA病變（賦值：否=0，是=1）作為自變量，MACE作為因變量（賦值：未發(fā)生=0，發(fā)生=1），進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示，年齡、HDL-C、N-HDL-C及病變血管支數(shù)是AMI患者隨訪期間發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素（P＜0.05），見(jiàn)表6。

表6 AMI患者隨訪期間發(fā)生MACE影響因素的多因素Logistic回歸分析Table 6 Multivariate Logistic regression analysis on influencing factors of MACE in patients with AMI during follow-up

3 討論

目前，N-HDL-C與AMI患者PCI后遠(yuǎn)期預(yù)后的關(guān)系研究報(bào)道較少。本研究結(jié)果顯示，達(dá)標(biāo)組和不達(dá)標(biāo)組患者除性別及血脂指標(biāo)（LDL-C、TC、HDL-C）外，其他觀察指標(biāo)間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示基線N-HDL-C水平越高，AMI患者脂代謝紊亂可能越復(fù)雜。本研究結(jié)果顯示，未達(dá)標(biāo)組患者隨訪期間MACE發(fā)生率高于達(dá)標(biāo)組，提示N-HDL-C達(dá)標(biāo)的AMI患者PCI后遠(yuǎn)期預(yù)后優(yōu)于N-HDL-C未達(dá)標(biāo)的AMI患者，究其原因可能如下：N-HDL-C包含所有潛在的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白顆粒的膽固醇，可促使動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展，進(jìn)而增加AMI患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。本研究結(jié)果還顯示，校正混雜因素后年齡、HDL-C、N-HDL-C及病變血管支數(shù)是AMI患者隨訪期間發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素。

國(guó)內(nèi)外研究證實(shí)，血脂異常與冠狀動(dòng)脈粥樣硬化密切相關(guān)，其是CHD及AMI的重要危險(xiǎn)因素［9-11］。目前臨床上主要是將LDL-C作為CHD、AMI的主要致病因素及調(diào)脂治療目標(biāo)，且認(rèn)為L(zhǎng)DL-C達(dá)標(biāo)可降低患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。近期研究表明，N-HDL-C水平升高與心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加明顯相關(guān)，其對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值可能優(yōu)于LDL-C［9，12］?！?018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA血液膽固醇管理指南》［5］建議將N-HDL-C作為CHD一級(jí)預(yù)防及二級(jí)預(yù)防的首要目標(biāo)。N-HDL-C是近年預(yù)測(cè)和評(píng)估CHD風(fēng)險(xiǎn)的新研究靶點(diǎn)，LIAO等［12］進(jìn)行的Meta分析共篩選6項(xiàng)試驗(yàn)，納入11 057例CHD患者，結(jié)果顯示，CHD患者N-HDL-C每增加10 mg/dl，死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.13倍〔95%CI（1.06，1.21），P＜0.001〕，表明基線N-HDL-C水平可能是CHD患者長(zhǎng)期死亡風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。一項(xiàng)來(lái)自多國(guó)心血管風(fēng)險(xiǎn)聯(lián)盟的研究表明，N-HDL-C與動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)密切相關(guān)［10］。GU等［13］研究結(jié)果顯示，N-HDL-C每增加30 mg/dl，心血管疾病、CHD和卒中發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)分別增加15%、24%和12%，其對(duì)中國(guó)人心血管疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值與LDL-C相似，但該研究因失訪人數(shù)較多，可能會(huì)對(duì)結(jié)果造成一定影響。近期劉于庭等［14］研究表明，CHD患者PCI后遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與N-HDL-C是否達(dá)標(biāo)有關(guān)，但與LDL-C是否達(dá)標(biāo)無(wú)關(guān)，因此與LDL-C相比，N-HDL-C可能更適合作為CHD患者PCI后血脂異常的監(jiān)測(cè)靶點(diǎn)，但該研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究，存在一定混雜因素，可能對(duì)研究結(jié)果造成一定影響。SNIDERMAN等［15］研究結(jié)果證實(shí)，N-HDL-C對(duì)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值優(yōu)于LDL-C，但載脂蛋白B比N-HDL-C能更準(zhǔn)確地預(yù)測(cè)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，PISCHON等［16］研究結(jié)果與之相似。上述研究表明，N-HDL-C

可預(yù)測(cè)CHD、AMI風(fēng)險(xiǎn)，不劣于LDL-C，但與載脂蛋白B相比孰優(yōu)孰劣尚存在爭(zhēng)議。

綜上所述，PCI前N-HDL-C達(dá)標(biāo)的AMI患者PCI后2年MACE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較低，N-HDL-C是AMI患者PCI后2年發(fā)生MACE的獨(dú)立影響因素，其或可成為今后血脂治療的新靶點(diǎn)。但我國(guó)成年人血脂異常知曉率、治療率及控制率仍處于較低水平，尤其是低齡、農(nóng)村和西部地區(qū)人群［17］，提示臨床醫(yī)務(wù)工作者對(duì)于行PCI的AMI患者，不僅要重視其LDL-C達(dá)標(biāo)情況，還要關(guān)注其N-HDL-C達(dá)標(biāo)情況，以評(píng)估患者心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)并指導(dǎo)調(diào)脂策略。此外，本研究尚存在一定局限性：（1）本研究為單中心、回顧性隊(duì)列研究，存在一定混雜因素，可能對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生影響；（2）本研究樣本量較小、隨訪時(shí)間較短；（3）本研究未隨訪患者PCI后降脂藥物、抗血小板聚集藥物使用情況及血脂達(dá)標(biāo)情況；（4）本研究隨訪時(shí)未進(jìn)行盲法，可能存在一定偏倚。因此，本研究結(jié)論仍有待多中心、前瞻性、大樣本量的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：孟帥進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、研究的實(shí)施與可行性分析、結(jié)果分析與解釋，撰寫(xiě)及修訂論文，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理；孟帥、張鼎、許戈、霍聰、孫鋒進(jìn)行數(shù)據(jù)收集、整理、分析；左梅負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無(wú)利益沖突。