靜息-活動(dòng)節(jié)律在神經(jīng)退行性疾病中的臨床研究進(jìn)展

張?chǎng)?劉宇?趙秀麗?趙弘軼?李洪

【摘要】靜息-活動(dòng)節(jié)律（RAR）是地球生物維持正常生理活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是評(píng)估其健康狀況的基本標(biāo)志之一。以往關(guān)于RAR的研究大多集中于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，且研究對(duì)象以線蟲、果蠅、嚙齒類等非靈長(zhǎng)類低等動(dòng)物為主。新世紀(jì)以來(lái)科技的進(jìn)步和數(shù)字技術(shù)的推廣，使得RAR的臨床研究成為可能。該文對(duì)RAR在神經(jīng)退行性疾病中的臨床研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，介紹了體動(dòng)記錄儀等客觀評(píng)價(jià)方法在其中的應(yīng)用并著重描述與神經(jīng)退行性疾病患者RAR相關(guān)的研究現(xiàn)況。

【關(guān)鍵詞】靜息-活動(dòng)節(jié)律;神經(jīng)退行性疾病;體動(dòng)記錄儀

Clinical research progress on rest-activity rhythm in patients with neurodegenerative diseases Zhang Xin， Liu Yu， Zhao Xiuli， Zhao Hongyi， Li Hong. Department of Sport， Inner Mongolia Medical University， Hohhot 010110， China

Corresponding author， Li Hong， E-mail： 401610698@ qq. com

【Abstract】Rest-activity rhythm （RAR） is not only the fundamental basis for maintaining normal physical activities， but also a basic biomarker for the the assessment of health status. Previous studies related to RAR have been primarily conducted in animal models， especially the non-primate animals， such as C. elegans， drosophila and rodents， etc. With the development of science and technology and digital technology， clinical trials related to RAR can be carried out. In this article， clinical research progress on RAR in the neurodegenerative diseases was reviewed. The application of objective methods including ActiGraph was introduced. The research status of RAR in patients with neurodegenerative diseases was mainly described.

【Key words】Rest-activity rhythm;Neurodegenerative disease;ActiGraph

由于地球在太陽(yáng)系的運(yùn)行特點(diǎn)，形成了自然界24 h的晝夜更替。經(jīng)過(guò)不斷地適應(yīng)和進(jìn)化，生活在地球上的各類生物的生命活動(dòng)多以24 h為周期變動(dòng)，這一現(xiàn)象被稱為近日節(jié)律。靜息-活動(dòng)節(jié)律（RAR）是近日節(jié)律系統(tǒng)的重要組成部分，是地球生物維持正常生理活動(dòng)的基礎(chǔ)，也是評(píng)估生物健康狀況的基本標(biāo)志之一。

一、RAR概述

人類許多行為活動(dòng)也遵循以24 h為周期的RAR，明顯而規(guī)律的RAR的產(chǎn)生是人體內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果，也是人類正常生理心理活動(dòng)的基礎(chǔ)[1-2]。以往研究顯示RAR得以維持有賴于生物鐘調(diào)節(jié)中樞——下丘腦視交叉上核結(jié)構(gòu)和功能的完整性，正常的RAR是健康人群的標(biāo)志之一，而RAR紊亂在老年、癡呆人群中往往較為多見[3-4]。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，對(duì)于RAR的深入研究正逐漸成為臨床科研的熱點(diǎn)。

二、RAR測(cè)評(píng)和主要參數(shù)

在科研中，RAR最核心的描述原則為標(biāo)記靜息期和活動(dòng)期的時(shí)長(zhǎng)和相互關(guān)系，因此在一定時(shí)長(zhǎng)范圍內(nèi)客觀地記錄受試者體力活動(dòng)以及睡眠過(guò)程中的各項(xiàng)參數(shù)有助于研究者了解受試者24 h

RAR情況[5]。近20年最為公認(rèn)的RAR測(cè)評(píng)工具是基于整體體力活動(dòng)總量評(píng)價(jià)的體動(dòng)記錄儀（ActiGraph），可分為2種獨(dú)立的評(píng)價(jià)方式：改良余弦模式和非參數(shù)模式[5-6]。

改良余弦模式的原理是將余弦參數(shù)進(jìn)行Sigmoidal函數(shù)換算，由于與血壓、體溫及激素等24 h RAR呈現(xiàn)余弦模式（主要參數(shù)包括振幅、中值、峰值和周期等）不同，人類24 h RAR波形更類似于“方形”（square-like）而非“余弦形”（cosine-like），Marler等[7]將余弦模式改良并應(yīng)用于RAR定量分析的研究。改良余弦模式的主要評(píng)價(jià)類型包括高度（height）、時(shí)相（timing）、波形（shape）和堅(jiān)固性（robustness）等。其中反映高度的參數(shù)包括振幅和中值，反映時(shí)相的參數(shù)包括活動(dòng)開始時(shí)間（up-mesor）、峰值時(shí)間（acrophase）和活動(dòng)減少時(shí)間（down-mesor）。此外改良的余弦模式還涉及2個(gè)波形相關(guān)的新增參數(shù)——α參數(shù)和β參數(shù)，前者反映活動(dòng)和靜息時(shí)段相對(duì)長(zhǎng)度的比值大小，后者反映RAR陡度的大小。而反映堅(jiān)固性的參數(shù)為偽F值-統(tǒng)計(jì)數(shù)字（pseudo F-statistic），該參數(shù)越小說(shuō)明RAR數(shù)據(jù)擬合度、穩(wěn)定性及規(guī)律性低[5]。

另一種定量評(píng)價(jià)RAR的方法為非參數(shù)模式，由van Someren等[8]于1996年發(fā)明。非參數(shù)模式并不測(cè)評(píng)RAR的波形，而是主要通過(guò)記錄24 h活動(dòng)時(shí)間相關(guān)參數(shù)來(lái)計(jì)算RAR的水平和變異性。這種方法的主要參數(shù)包括日間變異指數(shù)（IV）和晝夜穩(wěn)定指數(shù)（IS）。IV的定義為一定時(shí)長(zhǎng)內(nèi)（通常為7 d）每小時(shí)活動(dòng)變異與總體活動(dòng)變異的比率， IV升高主要體現(xiàn)RAR的片段化即能衡量RAR變異程度大;IS的定義為24 h內(nèi)每小時(shí)活動(dòng)變異與總體活動(dòng)變異的比率，IS升高主要體現(xiàn)RAR的穩(wěn)定性好即能衡量RAR與授時(shí)因子的協(xié)調(diào)程度高。此外，非參數(shù)模式還能測(cè)量活動(dòng)期和靜息期的其他參數(shù)，如活動(dòng)強(qiáng)度最高的連續(xù)10 h的活動(dòng)量平均值（M10）、活動(dòng)強(qiáng)度最低的連續(xù)5 h的活動(dòng)量平均值（L5）等。

三、正常人群的RAR

盡管RAR節(jié)律是人類普遍存在的生理現(xiàn)象，但RAR在不同年齡、性別、種族人群中可能略有差異。例如，美國(guó)學(xué)者M(jìn)itchell等[9]對(duì)590名成人（包括多人種、多年齡段和多種教育水平）和58名兒童進(jìn)行研究，利用非優(yōu)勢(shì)手腕佩戴ActiGraph（GT3X+）加速度計(jì)測(cè)定連續(xù)7晝夜靜息和運(yùn)動(dòng)情況，并采用改良余弦模式和非參數(shù)模式2種評(píng)價(jià)方法測(cè)評(píng)RAR。結(jié)果顯示，成人與兒童相比，M10中點(diǎn)日期推后且均值降低，L5中點(diǎn)日期推后且均值降低，存在IS降低和IV升高（即RAR節(jié)律性下降）、活動(dòng)節(jié)律振幅降低的情況。而中老年人與年輕人相比，M10中點(diǎn)日期提前，L5中點(diǎn)日期提前，存在IS降低和IV升高（即RAR節(jié)律性下降），但不存在活動(dòng)振幅水平明顯差異。我國(guó)學(xué)者黃永璐等[10]的研究顯示，RAR在不同性別間差異無(wú)顯著性，而在不同年齡段間差異有顯著性;具體表現(xiàn)為與年輕人相比，中老年人IV增高、L5增高。成年人BMI過(guò)高可能與RAR振幅降低呈正相關(guān)，此外季節(jié)性因素也可能引起部分老年人RAR的變化[11-12]。隨著研究的進(jìn)一步深入，目前有臨床創(chuàng)新性研究提示，多種神經(jīng)精神疾病患者存在RAR紊亂[5]。例如，Oosterman等[13]發(fā)現(xiàn)RAR紊亂與頭顱MRI所見白質(zhì)高信號(hào)密切相關(guān)，表現(xiàn)為IS及振幅均與額葉深部白質(zhì)高信號(hào)有關(guān)。

四、神經(jīng)退行性疾?。∟DD）患者RAR研究

NDD是一組以原發(fā)性神經(jīng)元變性為基礎(chǔ)的慢性進(jìn)行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，主要包括帕金森?。≒D）、阿爾茨海默?。ˋD）、進(jìn)行性核上性麻痹（PSP）、額顳葉癡呆（FTD）等。隨著我國(guó)老齡化高峰的日益臨近，NDD的發(fā)病率將會(huì)大大增加。世界衛(wèi)生組織預(yù)測(cè)，到2040年NDD患者數(shù)量將超過(guò)癌癥，成為世界人口的第二大死因[14]。NDD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床癥狀各異，致殘、致死率極高，給患者家庭和社會(huì)帶來(lái)了極大的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，但NDD早期起病隱匿，發(fā)現(xiàn)率低。近年來(lái)的研究顯示，NDD患者存在晝夜節(jié)律、日常生活活動(dòng)能力等方面的障礙，因而NDD的早期發(fā)現(xiàn)成為目前神經(jīng)科學(xué)的研究熱點(diǎn)[15-16]。

1. PD患者的RAR研究

PD是一類以靜止性震顫、肌強(qiáng)直、運(yùn)動(dòng)遲緩、姿勢(shì)步態(tài)異常為臨床特點(diǎn)的NDD，起病隱匿，此外PD患者還存在幻覺(jué)、認(rèn)知功能障礙、植物神經(jīng)功能紊亂、睡眠障礙等非運(yùn)動(dòng)癥狀。早于1997年著名的學(xué)者van Someren[17]就探討了利用體動(dòng)記錄儀研究PD患者RAR的可行性。Whitehead等[18]對(duì)比了50例PD患者（其中27例存在幻覺(jué)，23例無(wú)精神癥狀）和29名同齡正常對(duì)照者連續(xù)5 d

的RAR后發(fā)現(xiàn)，相對(duì)于正常對(duì)照者，PD患者存在活動(dòng)振幅降低（F = 12.719， P < 0.01）和IV （F = 22.005， P < 0.001）增加;而存在幻覺(jué)的PD患者與無(wú)幻覺(jué)的PD患者相比，IS顯著降低（F = 7.493， P < 0.01），并且存在活動(dòng)振幅下降（F = 5.804， P < 0.05），提示分析RAR和早期治療幻覺(jué)對(duì)于PD患者的診治非常重要。Wu等[19]收集并觀察35例早期PD患者，除了利用體動(dòng)記錄儀連續(xù)采集7 ～ 10 d RAR以外，還對(duì)被試者的認(rèn)知功能進(jìn)行了全面評(píng)估，結(jié)果顯示PD患者認(rèn)知功能障礙與RAR有關(guān)聯(lián)，研究者得出PD患者IS下降與執(zhí)行功能、視空間和精神運(yùn)動(dòng)功能受損有關(guān)，但與記憶力減退無(wú)關(guān)的結(jié)論。這一報(bào)道提示RAR作為認(rèn)知功能障礙生物學(xué)標(biāo)志的可能性。Niwa等[20]在一項(xiàng)小樣本研究中發(fā)現(xiàn)，PD患者RAR與病程長(zhǎng)度（年限）和癥狀嚴(yán)重程度（PD統(tǒng)一評(píng)分量表總得分及第三部分得分）密切相關(guān)。而日本學(xué)者Uemura對(duì)1129例存在輕微帕金森癥狀的社區(qū)老人進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，體動(dòng)記錄儀采集RAR結(jié)合抑郁評(píng)分對(duì)于社區(qū)老人帕金森癥狀輕重的區(qū)分，與傳統(tǒng)的PD統(tǒng)一評(píng)分量表總得分無(wú)明顯差別，這一結(jié)果支持了體動(dòng)記錄儀分析RAR這一客觀方法作為篩查PD患者工具的可行性。

2. AD患者的RAR研究

AD是另一大類常見的NDD，臨床特點(diǎn)為出現(xiàn)記憶障礙、失語(yǔ)、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙等認(rèn)知功能障礙，以及人格和行為改變。有研究者發(fā)現(xiàn)AD患者與正常對(duì)照相比RAR有其特異性，表現(xiàn)為IS降低、L10降低、M5升高[21]。發(fā)表于JAMA Neurology雜志的研究顯示，匹茲堡復(fù)合物B含量增加以及磷酸化tau蛋白/β淀粉樣蛋白比例升高與189例社區(qū)老人體動(dòng)記錄儀RAR分析中IV的升高密切相關(guān)，這一趨勢(shì)在男性中尤其明顯[22]。該研究說(shuō)明RAR片段化可以作為預(yù)示AD早期的生物學(xué)標(biāo)志。AD患者RAR紊亂的治療也有較多文獻(xiàn)報(bào)道，例如，每日早晨或下午接受1 h > 2500勒克斯光照，為期10周，可以穩(wěn)定AD患者RAR相位，另外，光照結(jié)合褪黑素治療可以增加AD患者RAR振幅和余弦波形擬合度[23-24]。Van Dijk等[25]則發(fā)現(xiàn)在未服用膽堿酯酶抑制劑的患者中，為期6周的寬度為100 us雙相脈沖（160 Hz頻率，2 Hz重復(fù)率）周圍神經(jīng)電刺激可以穩(wěn)定RAR，表現(xiàn)為IS增高。Schreder等[26]則認(rèn)為為期6周的經(jīng)皮神經(jīng)電刺激治療相較于安慰劑可以使AD中期患者IS增加、IV減少、相對(duì)振幅增加，因此對(duì)RAR紊亂有治療作用。

3.其他NDD患者的RAR研究

近年來(lái)也有關(guān)于其他類型NDD患者RAR節(jié)律特點(diǎn)的報(bào)道。2016年，Walsh等[27]利用體動(dòng)記錄儀連續(xù)觀察17例PSP患者和17名正常對(duì)照者14 d的RAR，發(fā)現(xiàn)與正常對(duì)照者相比，PSP患者活動(dòng)時(shí)間（active mesor）節(jié)律縮短、振幅降低、堅(jiān)固性（偽F值）減小、相對(duì)振幅降低、IS降低，而IV增高（P均< 0.05）。并且RAR紊亂與病情嚴(yán)重程度密切相關(guān)。Harper等[21]發(fā)現(xiàn)相較于正常老年人，F(xiàn)TD患者日間活動(dòng)減少、M10水平減少，并且出現(xiàn)IS減少、IV增加。

4. NDD RAR紊亂的受損機(jī)制

如前所述，維持RAR的解剖學(xué)基礎(chǔ)在于下丘腦視交叉上核區(qū)，具體來(lái)說(shuō)，是視交叉上核區(qū)所包含的大量表達(dá)血管活性腸肽和精氨酸加壓素的神經(jīng)元[28]。Abrahamson等（2006年）的研究顯示，背側(cè)視交叉上核區(qū)可以通過(guò)神經(jīng)投射到下室旁區(qū)來(lái)控制RAR。

正常RAR的維持被認(rèn)為是內(nèi)外因素共同作用的結(jié)果。Liu等（2000年）的研究顯示NDD患者SCN區(qū)結(jié)構(gòu)和功能受損，被認(rèn)為是RAR紊亂最主要的原因。此外，近年來(lái)的臨床研究也顯示，額葉深部白質(zhì)纖維束受損以及腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的破壞也同樣會(huì)影響RAR的維持，這可能為尋找NDD患者出現(xiàn)RAR紊亂原因提供新的思路[13]。而最近Roh等（2020年）的一篇研究顯示，β淀粉樣蛋白在皮層的沉積可以造成早期AD患者的RAR紊亂。另一方面，隨著病情的進(jìn)展，NDD患者的日?；顒?dòng)能力下降較為明顯，體力活動(dòng)的降低是RAR難以維持的重要外部因素。

五、結(jié) 語(yǔ)

大量的研究證實(shí)RAR的變化可能與AD患者早期認(rèn)知功能障礙相關(guān)，而在PD患者中RAR的特征改變也與其病變嚴(yán)重程度密切相關(guān)。隨著科技的進(jìn)步和數(shù)字技術(shù)的普及，利用體動(dòng)記錄儀進(jìn)行RAR測(cè)定無(wú)疑是一種經(jīng)濟(jì)、客觀的方法，而且患者的依從性較高。大量的研究提示RAR分析可以作為早期發(fā)現(xiàn)NDD的工具，或作為NDD患者認(rèn)知、情感等癥狀評(píng)價(jià)的標(biāo)志，值得在未來(lái)的臨床研究中推廣?？傊?，越來(lái)越多的研究提示RAR的改變可能是NDD患者的臨床特征之一，可以為NDD這一大類起病隱匿、病情復(fù)雜的疾病提供新的研究依據(jù)。

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（收稿日期：2020-11-16）

（本文編輯：洪悅民）