18F-AlF-NOTA-octreotide聯(lián)合18F-FDG PET/CT顯像用于神經(jīng)內(nèi)分泌瘤

陳 博，馮洪波，宮曉艷，杜雪梅

(大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院核醫(yī)學科，遼寧 大連 116011)

神經(jīng)內(nèi)分泌瘤(neuroendocrine tumors, NET)是一組起源于肽能神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的腫瘤，以往認為其發(fā)病率僅為1/100 000，但最新流行病學調(diào)查顯示，近20年來NET發(fā)病率上升了7倍[1]。18F-FDG顯像可作為NET治療前評估的基礎(chǔ)。大部分NET細胞表面表達生長抑素受體(somatostatin receptor, SSTR)，利用PET/CT進行功能成像，可同時實現(xiàn)瘤內(nèi)STTR靶向分子成像。68Ga標記生長抑素類物PET/CT顯像已成為NET診療指南性準則[2]，但68Ge/68Ga發(fā)生器產(chǎn)量低，同時受運輸、權(quán)限等制約，其臨床應(yīng)用受限。18F是目前PET顯像最常用的放射性核素，其半衰期相對較長，空間分辨率較高，輻射能量較低，比活度較高，是68Ga的最佳替代。18F-AlF-NOTA-octreotide(18F-OCT)和68Ga-生長抑素類似物顯像具有良好的一致性[3]。本研究觀察18F-OCT和18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像用于NET的臨床價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2017年9月—2020年2月21例于大連醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院同期接受18F-OCT和18F-FDG PET/CT顯像的NET患者，男10例、女11例，年齡34～72歲，平均(57.5±10.7)歲；均經(jīng)手術(shù)或穿刺病理學證實診斷。排除檢查前1～3個月內(nèi)接受放射、化學治療及其他生物學治療者。

1.2 合成18F-OCT 利用Siemens Eclipse RD回旋加速器和Trasis Allinone化學模塊，首先將18F和前體混合溶液(包含1 ml乙腈、100 μl 2 mg/ml NOTA-octreotide溶液、280 μl pH 4醋酸緩沖液和20 μl 1 μg/μl三氧化二鋁)依次置于反應(yīng)瓶中加熱至100℃，反應(yīng)14 min后轉(zhuǎn)移至HLB柱進行純化，依次以無菌水沖洗、50%乙醇溶液洗脫、抗壞血酸鈉溶液沖洗，最后將洗脫液通過0.22 μm無菌過濾器收入接收瓶。所得產(chǎn)品外觀無色澄明，pH 4～6，放射化學純度>95%，細菌內(nèi)毒素檢測合格。

1.3 PET/CT成像 檢查前囑患者禁食、禁水4～6 h，控制其空腹血糖<11.1 mmol/L；經(jīng)靜脈注射18F-FDG 0.15 mCi/kg，待患者靜臥休息60 min后行18F-FDG顯像。間隔1～12(3.35±2.96)天，檢查前準備如前，經(jīng)靜脈注射18F-OCT 5 mCi后，待患者靜臥45 min后行18F-OCT顯像。均采用Siemens Biograph 64層PET/CT掃描儀，掃描范圍自顱頂至大腿中上部，分別采集CT及PET圖像，每個床位1.5～2.0 min，采用有序子集最大期望值法進行PET圖像重建。

1.4 圖像分析 由具有8年及15年以上工作經(jīng)驗的核醫(yī)學醫(yī)師各1名獨立閱讀PET/CT圖像，有分歧時與多名高年資醫(yī)師協(xié)商并達成一致。PET/CT顯像判定腫瘤陽性標準：①CT示明確病變，同機PET相應(yīng)部位攝取異常增高；②CT無明顯形態(tài)或密度改變，同機PET攝取異常增高且高于肝臟[4]。判定轉(zhuǎn)移灶標準：PET掃描出現(xiàn)原發(fā)灶之外的非生理性攝取，經(jīng)手術(shù)、穿刺活檢病理證實，或由影像學檢查證實為新發(fā)病灶，以及隨訪3～6個月病灶明顯增大或經(jīng)規(guī)律抗腫瘤治療后明顯縮小。于后處理工作站選取病灶最長徑作為病灶大??；手動勾畫病灶3D ROI，自動獲得ROI內(nèi)最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)。

1.5 統(tǒng)計學分析 采用SPSS 26.0統(tǒng)計分析軟件。以±s表示符合正態(tài)分布的計量資料，以中位數(shù)(上下四分位數(shù))表示不符合者；采用Pearson相關(guān)分析評價病灶大小與SUVmax的相關(guān)性：│r│≥0.8高度相關(guān)性，0.5≤│r│<0.8中度相關(guān)性，0.3≤│r│<0.5低度相關(guān)性，0<│r│<0.3弱相關(guān)。以Wilcoxon秩和檢驗方法組內(nèi)分析病灶攝取2種顯像劑的差異。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

21例NET中，胰腺14例，胃NET 3例，卵巢及喉NET各1例，2例原發(fā)灶不明；其中7例已接受原發(fā)瘤根治性切除術(shù)。根據(jù)2010年WHO分級標準，將12例明確存在原發(fā)瘤者分為中/低級別組9例、高級別組3例；轉(zhuǎn)移灶主要分布于肝臟、骨骼、淋巴結(jié)、腦、肺、腹膜及皮下等部位。

2.1 NET原發(fā)腫瘤PET/CT顯像 原發(fā)腫瘤病灶大小與18F-FDG的SUVmax呈中度正相關(guān)(r=0.731，P=0.007)，與18F-OCT的SUVmax無明顯相關(guān)(r=0.311，P=0.325)，見圖1。中/低級別組9例原發(fā)瘤中，8例18F-OCT顯像陽性、7例18F-FDG顯像陽性；18F-OCT 的SUVmax中位數(shù)33.80(6.10，56.55)，高于18F-FDG的3.80(1.40，8.80)(Z=-2.345，P=0.019)。高級別組3例原發(fā)瘤中，18F-FDG檢出3例，18F-OCT 2例。

圖1 NET原發(fā)灶病灶大小與SUVmax相關(guān)性的散點圖 A.18F-FDG; B.18F-OCT

2.2 NET轉(zhuǎn)移灶PET/CT顯像18F-FDG與18F-OCT聯(lián)合檢出247個轉(zhuǎn)移灶，位于肝臟167個、骨骼48個、淋巴結(jié)18個、皮下6個、肺5個、腦2個及腹膜種植1個；單獨18F-FDG PET/CT、單獨18F-OCT PET/CT顯像分別檢出117個、226個轉(zhuǎn)移灶，對其中89個轉(zhuǎn)移灶診斷一致。3例NET轉(zhuǎn)移灶可見“趨異性分化”現(xiàn)象，即轉(zhuǎn)移灶對2種顯像劑攝取不完全趨同于原發(fā)腫瘤而呈現(xiàn)出不同程度親和力，見圖2。3例發(fā)生骨轉(zhuǎn)移，均以成骨性轉(zhuǎn)移為主，其在18F-OCT顯像中的陽性率(48/48，100%)明顯高于18F-FDG(25/48，52.08%)。1例腦轉(zhuǎn)移灶和1例腹膜轉(zhuǎn)移灶僅18F-OCT陽性；1例全身皮下多發(fā)轉(zhuǎn)移灶，18F-FDG均為陽性(6/6，100%)而18F-OCT僅部分陽性(3/6，50%)，見圖3、4。

圖2 患者男，34歲，18F-OCT及18F-FDG顯像示胰腺G2級NET伴肝內(nèi)多發(fā)占位 A.18F-OCT全身最大密度投影圖； B.18F-FDG全身最大密度投影圖； C、F.病灶18F-OCT明顯高攝取(SUVmax為24.4，C，箭)、18F-FDG無攝取(F，箭)； D、G.18F-OCT(SUVmax為25.4，D)和18F-FDG(SUVmax為6.2，G)均攝取增高(箭)； E、H.18F-OCT無攝取(E，箭)而18F-FDG明顯高攝取(SUVmax為24.7，H，箭)

圖3 18F-OCT及18F-FDG顯像示NET轉(zhuǎn)移灶 A、E.患者女，49歲，右側(cè)顳葉及左側(cè)小腦半球病灶長徑分別為2.4 cm和1.7 cm，18F-OCT攝取增高(SUVmax分別為2.5和2.6，A，箭)，18F-FDG無攝取(E，箭)； B、F.患者男，62歲，后胸壁皮下結(jié)節(jié)，18F-OCT無攝取(B，箭)而18F-FDG明顯高攝取(SUVmax為12.8，F(xiàn)，箭)； C、G.患者女，72歲，盆腔底部轉(zhuǎn)移灶長徑約0.8 cm，18F-OCT攝取增高(SUVmax為11.0，C，箭)而18F-FDG無攝取(G，箭)； D、H.患者男，62歲，成骨性轉(zhuǎn)移灶，18F-OCT攝取增高(SUVmax為15.4，D，箭)、18F-FDG無攝取(H，箭)

圖4 患者女，72歲，腦膜瘤，18F-OCT及18F-FDG顯像 左側(cè)枕葉2.7 cm稍高密度結(jié)節(jié)，18F-OCT攝取增高(SUVmax為6.7，A，箭)，18F-FDG無攝取(B，箭)

2.3 奧曲肽治療前后PET/CT顯像 1例胰腺NET術(shù)后10年，18F-OCT及18F-FDG聯(lián)合顯像提示肝臟多發(fā)占位，1個肝右葉病灶18F-FDG高攝取而18F-OCT無攝取，其余病灶均呈現(xiàn)18F-OCT明顯高攝取而18F-FDG中/高攝取；經(jīng)10個療程(每個療程28天，每日30 mg)奧曲肽治療后，肝右葉攝取18F-FDG病灶較前進展，其余病灶代謝活性均較前減低或消失，見圖5。

圖5 患者女，50歲，胰腺NET多發(fā)轉(zhuǎn)移，奧曲肽治療前后18F-OCT及18F-FDG顯像 A～C.肝頂部2.0 cm結(jié)節(jié)，18F-OCT攝取增高(SUVmax為13.1，A，箭)、18F-FDG攝取增高(SUVmax為8.4，B，箭)，治療后18F-FDG顯像病灶變小(1.1 cm)、攝取下降(SUVmax為5.3，C箭)； D～F.肝右葉1.7 cm結(jié)節(jié)，18F-OCT攝取未見增高(D，箭)，18F-FDG攝取稍增高(SUVmax為7.1,E，箭)，治療后18F-FDG顯像病灶變大(3.9 cm，18F-FDG SUVmax為6.3，F(xiàn)，箭)

3 討論

NET是一類具有高度異質(zhì)性腫瘤，單獨18F-FDG PET/CT顯像常導(dǎo)致漏、誤診。近年有學者利用NET細胞表面高表達SSTR的特性，通過Al18F標記將螯合劑耦聯(lián)奧曲肽，制備出的18F-OCT具有產(chǎn)量高、半衰期適中、允許集中生產(chǎn)和分配等優(yōu)勢，是目前獲得廣泛認可的生長抑素類似物示蹤劑[5]。由于NET發(fā)病率較低，目前僅LONG等[6]研究表明18F-OCT和18F-FDG聯(lián)合顯像可提高NET原發(fā)瘤及轉(zhuǎn)移灶的診斷準確性；本研究結(jié)果與之一致。

本研究12例NET原發(fā)灶中，相比18F-FDG ，18F-OCT檢出的G1～G2級病灶較多，且其18F-OCT的SUVmax高于18F-FDG，而18F-FDG則對 G3級病灶較具優(yōu)勢。約80%的高分化NET細胞表面過表達SSTR2，對18F-OCT具有高親和力，可高特異性結(jié)合，而高分化NET生長緩慢、能量消耗低，故葡萄糖代謝率低；低分化NET侵襲性更高，對18F-FDG攝取能力更強，但其細胞表面已經(jīng)失去原有特征，SSTR表達量下降，對18F-OCT的靶向攝取能力較差[6-7]。此外，本研究發(fā)現(xiàn)病灶大小與18F-FDG的SUVmax呈中度相關(guān)，但與18F-OCT無明顯相關(guān)，原因可能在于腫瘤對18F-FDG的攝取與細胞增殖速度有關(guān)，腫瘤增殖越快則能量消耗越多，葡萄糖攝取越多，而18F-OCT作為生長抑素類似物，其攝取與細胞分化程度相關(guān)度更高[8]。

本組NET轉(zhuǎn)移灶分布于肝臟、骨骼、淋巴結(jié)、腦、肺、腹膜及皮下等部位，其中肝臟最常受累；18F-OCT和18F-FDG聯(lián)合檢測轉(zhuǎn)移灶的準確率高于二者單一檢查。18F-OCT對于診斷腦和成骨性轉(zhuǎn)移瘤更有優(yōu)勢：受血腦屏障保護，18F-OCT顯像腦部正常組織本底攝取水平極低，使腦內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤靶本底比增高；成骨性轉(zhuǎn)移瘤侵襲性較低，進展相對緩慢[9]，葡萄糖代謝率相對較低，而SSTR表達增高。此外，隨著腫瘤生長，大部分轉(zhuǎn)移瘤與原發(fā)瘤的生物學趨勢相同，少部分則呈現(xiàn)出趨異性分化[10]，即腫瘤細胞分化程度、方向不一致或不完全一致，此時更需聯(lián)合2種顯像，以全面評估腫瘤全身分布的不均一性。

既往研究[11]表明，18F-FDG和68Ga-生長抑素類似物聯(lián)合顯像可改變59%患者的治療決策。奧曲肽具備作用于SSTR2調(diào)控細胞增殖及凋亡而產(chǎn)生的直接抗腫瘤作用[12]。作為SSTR在體示蹤技術(shù)，18F-OCT顯像早期預(yù)測奧曲肽治療NET效果可為實施個體化治療方案提供臨床前依據(jù)。本研究追蹤觀察1例胰腺NET多發(fā)轉(zhuǎn)移患者，奧曲肽對其18F-OCT顯像陽性病灶取得了良好治療效果。

本組1例胰腺G1級NET受鉤突部位18F-OCT高生理性攝取本底影響導(dǎo)致錯誤判斷，并發(fā)現(xiàn)1例腦膜瘤病灶攝取18F-OCT，這是由于SSTR存在于正常軟腦膜瘤中，SSTR2在腦膜瘤中高表達、在膠質(zhì)瘤、垂體腺瘤等顱內(nèi)腫瘤中亦有表達[13-14]，炎癥進程和成骨細胞代謝活性增加也亦可使SSTR表達增高[15]而導(dǎo)致18F-OCT誤判，聯(lián)合應(yīng)用多模態(tài)檢查有助于判斷。

本研究的主要局限性在于樣本量小，不足以支持對原發(fā)灶顯像劑攝取進行分級分析；系回顧性研究，病理學資料不夠完善。綜上所述，18F-OCT與18F-FDG PET/CT聯(lián)合顯像能更準確地檢測NET原發(fā)瘤及其轉(zhuǎn)移灶，對臨床選擇治療決策具有重要意義。