金黃色葡萄球菌血流感染111例的臨床特征和預(yù)后

武 杰， 薛麗偉， 趙建平

金黃色葡萄球菌（金葡菌）是臨床常見(jiàn)分離菌，通過(guò)血液進(jìn)入人體后，往往引起嚴(yán)重的感染性疾病，如肺炎、中耳炎、心內(nèi)膜炎、菌血癥和膿毒血癥等[1-2]。2016—2017年全國(guó)血流感染細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)報(bào)告顯示，金葡菌在所有血培養(yǎng)分離菌中居第三位，檢出率為11.3%，其中甲氧西林耐藥株（MRSA）占34.2%[3]。美國(guó)的一項(xiàng)報(bào)道，2005—2016年金葡菌血流感染患者的住院死亡率為18%[4]。由于金葡菌可產(chǎn)生多種毒素，且在獲得甲氧西林耐藥性后，不僅對(duì)多種抗菌藥物耐藥，而且其耐藥性也可在不同菌株間傳遞，住院患者一旦感染，無(wú)疑會(huì)使其預(yù)后不良，增加治療難度和住院費(fèi)用，甚至造成死亡[5-6]。本研究通過(guò)回顧性分析內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院近年來(lái)金葡菌血流感染患者的臨床特征、預(yù)后的影響因素和細(xì)菌耐藥情況，以期為臨床診治和預(yù)防提供依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 資料來(lái)源 回顧性收集2014年7月—2020年7月該院經(jīng)血培養(yǎng)確診為金葡菌感染的111例患者的臨床資料。血流感染的診斷參照美國(guó)疾控中心的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]：①患者至少有一次血培養(yǎng)分離出金葡菌；②患者至少符合以下臨床依據(jù)中的一項(xiàng)，發(fā)熱（體溫＞38℃）、寒戰(zhàn)或低血壓。排除年齡＜18歲的患者。同一患者多次分離出金葡菌的只統(tǒng)計(jì)一次，共111株。

1.1.2 觀察指標(biāo) 收集患者的臨床資料：年齡、性別、住院天數(shù)、醫(yī)療費(fèi)用、手術(shù)史、基礎(chǔ)疾病（包括糖尿病、高血壓、呼吸衰竭、腦梗死、腎功能不全、心功能不全和腫瘤）、侵襲性操作（深靜脈置管、中心靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、留置胃管和氣管插管）、貧血、入住ICU、抗菌藥物的使用（碳青霉烯類、喹諾酮類、頭孢菌素類、糖肽類、唑烷酮類、抗真菌藥）、抗菌藥物種類≥3種、使用激素、患者預(yù)后情況、藥敏結(jié)果、用藥是否恰當(dāng)和調(diào)整用藥情況。患者預(yù)后分為二種，預(yù)后不良和好轉(zhuǎn)出院。預(yù)后不良是指院內(nèi)死亡、病情惡化、治療無(wú)效放棄治療而主動(dòng)出院；好轉(zhuǎn)為臨床癥狀、體征改善，檢查指標(biāo)基本恢復(fù)正常。

1.2 方法

1.2.1 菌株鑒定及藥敏試驗(yàn) 細(xì)菌鑒定和藥敏試驗(yàn)采用法國(guó)Bio-Merieux VITEK 2-Compact全自動(dòng)細(xì)菌培養(yǎng)鑒定儀；抗菌藥物敏感性參照CLSI 2016年M100-S26文件規(guī)定的折點(diǎn)[8]。對(duì)苯唑西林耐藥的金葡菌判定為MRSA菌株，苯唑西林敏感的金葡菌判定為MSSA菌株。質(zhì)控菌株為金葡菌ATCC 25923，耐甲氧西林金葡菌ATCC 43300，結(jié)果均在控。

1.2.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。若計(jì)量資料為正態(tài)分布，則以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示連續(xù)變量；若計(jì)量資料非正態(tài)分布，則以中位數(shù)表示。連續(xù)變量用Studentt檢驗(yàn)或ManwhitneyU檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料用Pearsonχ2檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)進(jìn)行比較。多因素分析用二元logistic回歸，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

2014年7 月—2020年7月111例金葡菌血流感染患者中男77例，占69.4%，女34例，占30.6%。平均年齡（61.0±16.1）歲，住院時(shí)間中位數(shù)17 d，醫(yī)療費(fèi)用中位數(shù)42 433.30元。基礎(chǔ)疾病中高血壓為首位,有58例（52.3%），其次為心功能不全48例（43.2%）和腎功能不全43例（38.7%）等。最常見(jiàn)的侵襲性操作是留置導(dǎo)尿管55例（49.5%）、深靜脈置管49例（44.1%）和氣管插管46例 （41.4%）。MRSA感染42例 （37.8%），主要來(lái)源于ICU 20例（47.6%）和干部保健病房5例（11.9%）；MSSA感染69例（62.2%），主要來(lái)自于腎內(nèi)科14例（20.3%）和ICU 8例（11.6%）。頭孢菌素類是最常使用的抗菌藥物，占比高達(dá)77.5%（86/111）。金葡菌血流感染患者中預(yù)后不良35例（31.5%）（包括死亡24例，占總病例數(shù)的21.6%），好轉(zhuǎn)76例（68.5%）。

2.2 MRSA組與MSSA組臨床特征比較

42例MRSA感染患者的平均年齡為（67.9±14.8）歲，69例MSSA感染患者的平均年齡（56.8±15.5）歲，MRSA組平均年齡高于MSSA組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.721，P＜0.001）。MRSA組死亡率35.7%（15/42），高于MSSA組13.0%（9/69），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.918，P=0.005）；MRSA組預(yù)后不良率54.8%（23/42），亦高于MSSA組17.4%（12/69），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.889，P＜0.001）。與MSSA組相比，MRSA組患者年齡≥65歲，呼吸衰竭，貧血，深靜脈置管，留置導(dǎo)尿管，留置胃管，氣管插管、入住ICU，使用碳青霉烯類、第三代頭孢菌素類、糖肽類、唑烷酮類抗菌藥物，使用抗真菌藥，抗菌藥物種類≥3種，使用激素均較多，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見(jiàn)表1。MRSA組患者最常見(jiàn)的侵襲性操作是留置導(dǎo)尿管（31例，73.8%）和氣管插管（30例，71.4%），而MSSA組患者以深靜脈置管（25例，36.2%）和留置導(dǎo)尿管（24例，34.8%）最為常見(jiàn)。

表1 MRSA組和MSSA組臨床特征比較Table 1 Clinical features of MRSA and MSSA bloodstream infection

2.3 MRSA組與MSSA組住院時(shí)間及醫(yī)療費(fèi)用

MRSA組住院天數(shù)的中位數(shù)23.5 d，明顯高于MSSA組住院天數(shù)的中位數(shù)14.0 d，差異有統(tǒng)計(jì) 學(xué) 意 義（U=852.000，Z=－3.632，P＜0.05）。MRSA組醫(yī)療費(fèi)用中位數(shù)110 112.73元，高于MSSA組中位數(shù)19 684.14元，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（U=412.000，Z=－6.305，P＜0.05）。

2.4 MRSA與MSSA藥敏試驗(yàn)結(jié)果

111株金葡菌對(duì)青霉素的耐藥率最高為87.4%（97株），其次為紅霉素70.3%（78株）和克林霉素67.6%（75株），對(duì)呋喃妥因、利奈唑胺、萬(wàn)古霉素均敏感。MRSA對(duì)大多數(shù)抗菌藥物的耐藥率均高于MSSA，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。然而，MSSA對(duì)甲氧芐啶-磺胺甲唑的耐藥率高于MRSA組（P=0.665）。見(jiàn)表2。

2.5 金葡菌血流感染預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素

單因素分析結(jié)果顯示，年齡（≥65歲）、呼吸衰竭、心功能不全、貧血、深靜脈置管、留置導(dǎo)尿管、留置胃管、氣管插管、入住ICU、使用碳青霉烯類抗生素、使用第三代頭孢菌素、使用抗菌藥物種類≥3種和MRSA感染是預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表3。進(jìn)一步以預(yù)后不良為結(jié)局變量進(jìn)行多因素分析發(fā)現(xiàn)，呼吸衰竭和入住ICU是金葡菌血流感染預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表2 MRSA與MSSA耐藥率比較Table 2 Resistance rates of MRSA and MSSA to antimicrobial agents

表3 金葡菌血流感染患者預(yù)后不良的單因素分析Table 3 Univariate analysis of poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

表3（續(xù)）Table 3（continued）

表4 金葡菌血流感染患者預(yù)后不良的多因素分析Table 4 Multivariate analysis of poor outcome in patients with Staphylococcus aureus bloodstream infection

2.6 調(diào)整用藥情況

根據(jù)藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告后臨床醫(yī)師是否調(diào)整用藥，將金葡菌血流感染患者分為調(diào)整用藥組93例和未調(diào)整用藥組18例。調(diào)整用藥組死亡率15.1%（14例），未調(diào)整用藥組死亡率55.6%（10例）。調(diào)整用藥組死亡率明顯低于未調(diào)整用藥組（χ2=12.306，P＜0.001）。

3 討論

血流感染是一種常見(jiàn)的醫(yī)院相關(guān)感染，而由金葡菌引起的血流感染死亡率為20%左右，是血流感染患者死亡最重要的原因，約50%的金葡菌菌血癥可發(fā)展為復(fù)雜菌血癥[9-11]。Waszek等[12]報(bào)道在ICU中醫(yī)院相關(guān)血流感染患者的住院死亡率為20%，而13.4%的血流感染由金葡菌引起。可見(jiàn)，金葡菌血流感染對(duì)患者預(yù)后造成重大影響。本研究共納入111例金葡菌血流感染患者，其中MRSA的檢出率為37.8%，檢出率與盧錦沛等[13]報(bào)道的金葡菌血流感染中MRSA的檢出率為39.22%基本一致，略高于全國(guó)平均檢出率34.2%[3]。金葡菌血流感染患者死亡率21.6%，總預(yù)后不良率31.5%。預(yù)后不良率與陳熔等[14]報(bào)道的33.0%相似；死亡率雖明顯高于其報(bào)道的12.5%，但與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道的20%接近[11]。究其原因，首先是本研究所納入的患者年齡偏大，平均年齡比陳熔等[14]報(bào)道的49歲較大。其次，本研究中8例患者入住干部保健病房，其中6例死亡，死亡率明顯高于非干部保健病房。這部分患者常年住院接受醫(yī)院護(hù)理，自身合并多種基礎(chǔ)疾病，故在血流感染后，極易引發(fā)死亡。

本研究結(jié)果顯示，MRSA組感染死亡率和預(yù)后不良率均顯著高于MSSA組（P＜0.05）。與Horváth等[15]的研究中MRSA組感染死亡率（39.9%）明顯高于MSSA組（30.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義相一致。另有研究表明，MRSA血流感染患者比MSSA血流感染患者預(yù)后更差[16]。MRSA組 平 均 年 齡 高 于MSSA組（P＜0.05），MRSA組中年齡（≥65歲）、呼吸衰竭、貧血、侵襲性操作、入住ICU、某些抗菌藥物使用、抗菌藥物種類≥3種和使用激素均顯著高于MSSA組（P＜0.05）。說(shuō)明在金葡菌血流感染中，老年、入住ICU患者通常病情重，免疫功能低下，侵襲性操作多，使用多種抗菌藥物等易導(dǎo)致多重耐藥菌感染。因此，MRSA血流感染給患者和家屬帶來(lái)極大負(fù)擔(dān),與MSSA感染相比，患者住院時(shí)間和醫(yī)療費(fèi)用均顯著增加（P＜0.05）。MSSA血流感染來(lái)源最多的是腎內(nèi)科，最常見(jiàn)的侵襲性操作是深靜脈置管，與陳靜等[17]的報(bào)道一致。其可能與部分腎內(nèi)科患者需要做血液透析或血漿置換等而長(zhǎng)期留置深靜脈置管有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)，以預(yù)后不良為結(jié)局變量進(jìn)行單因素分析，結(jié)果顯示年齡（≥65歲）、呼吸衰竭、心功能不全、各種置管、貧血、入住ICU、使用某些抗菌藥物、抗菌藥物種類≥3種和MRSA感染是預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素，與卯建等[19]報(bào)道的預(yù)后不良相關(guān)危險(xiǎn)因素基本相似。相關(guān)研究表明，由于醫(yī)療器械表面容易形成對(duì)抗生素耐藥的細(xì)菌生物膜，使用有創(chuàng)呼吸機(jī)（氣管插管）、留置導(dǎo)尿管等會(huì)加重血流感染的負(fù)擔(dān)[20-21]。本研究中貧血作為預(yù)后不良的相關(guān)危險(xiǎn)因素，可能與術(shù)中失血、彌散性血管內(nèi)凝血、外傷和自身免疫性疾病等易引起貧血，進(jìn)而免疫功能低下，嚴(yán)重影響患者預(yù)后有關(guān)。本研究對(duì)57例使用多種（≥3種）抗菌藥物的金葡菌血流感染患者的感染情況分析，發(fā)現(xiàn)31.6%的患者合并革蘭陰性菌感染，以鮑曼不動(dòng)桿菌和銅綠假單胞菌等醫(yī)院感染常見(jiàn)菌為主，且MRSA組的合并感染率顯著高于MSSA組（P＜0.05）。合并其他細(xì)菌感染可使病情加重。Zheng等[10]研究表明，金葡菌血流感染患者經(jīng)常合并其他細(xì)菌感染，如鮑曼不動(dòng)桿菌等，這類患者預(yù)后更差。

本研究進(jìn)一步通過(guò)多因素分析發(fā)現(xiàn)，呼吸衰竭和入住ICU是金葡菌血流感染患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。ICU患者病情嚴(yán)重，與既往報(bào)道的入住ICU是預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素一致[19]。本研究中呼吸衰竭是另外一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。呼吸衰竭患者心肺功能不全，基礎(chǔ)疾病多，預(yù)后較差；而金葡菌（尤其MRSA）釋放的毒素如殺白細(xì)胞素（pvl）可損傷肺部組織，細(xì)菌表面的生物膜在阻擋抗菌藥物的同時(shí)加重肺部疾病，最終可導(dǎo)致患者呼吸衰竭[22]。

臨床用藥情況分析發(fā)現(xiàn)，在藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告前，臨床醫(yī)師均采取經(jīng)驗(yàn)用藥；藥敏試驗(yàn)結(jié)果報(bào)告后，調(diào)整用藥與未調(diào)整用藥的兩組死亡率分別為15.1%與55.6%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。因此根據(jù)藥敏結(jié)果，及時(shí)調(diào)整方案，結(jié)合患者病情、院內(nèi)細(xì)菌耐藥監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)和藥物的代謝特點(diǎn)合理選擇抗菌藥物，減少耐藥株的產(chǎn)生，提高患者治愈率和生存率。

綜上所述，金葡菌引起的血流感染對(duì)公眾健康構(gòu)成威脅，尤其是MRSA菌株對(duì)多數(shù)抗菌藥物耐藥，造成住院時(shí)間長(zhǎng)、醫(yī)療費(fèi)用高，死亡率和預(yù)后不良也更高。呼吸衰竭和入住ICU是金葡菌血流感染預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，臨床醫(yī)師應(yīng)根據(jù)這些危險(xiǎn)因素和藥敏結(jié)果優(yōu)化治療方案，盡量減少不必要的侵襲性操作，控制多藥耐藥菌株產(chǎn)生和合并多種細(xì)菌的感染，降低金葡菌血流感染的死亡率和預(yù)后不良率。