利匹韋林通過(guò)選擇性STAT1介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞凋亡改善肝纖維化

【據(jù)《Gut》2019年9月報(bào)道】題：利匹韋林通過(guò)選擇性STAT1介導(dǎo)的肝星狀細(xì)胞凋亡改善肝纖維化(作者M(jìn)artí-Rodrigo A等)。

肝纖維化發(fā)病率逐年上升，缺乏具體有效的治療措施，已經(jīng)成為一個(gè)重大的公共衛(wèi)生問題。大量研究結(jié)果表明，機(jī)體主要通過(guò)細(xì)胞因子激活JAK-STAT通路來(lái)調(diào)節(jié)肝纖維化和肝細(xì)胞再生。利匹韋林是一種臨床上廣泛應(yīng)用的抗HIV藥物，目前尚無(wú)肝毒性報(bào)道。本研究中，來(lái)自西班牙瓦倫西亞大學(xué)大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥理學(xué)系的Martí-Rodrigo等主要研究了利匹韋林在幾種慢性肝損傷模型中的肝臟保護(hù)作用，并研究了其作用機(jī)制：JAK-STAT信號(hào)調(diào)節(jié)。

研究人員利用營(yíng)養(yǎng)性非酒精性脂肪肝、四氯化碳致肝纖維化和膽管結(jié)扎致肝纖維化三種小鼠模型，研究了利匹韋林對(duì)肝脂肪變性、炎癥和纖維化的影響。并利用原代人肝星狀細(xì)胞，人肝細(xì)胞株lx-2、hep3b研究了其潛在的分子機(jī)制。

在所有的體內(nèi)肝損傷模型中，利匹韋林可以通過(guò)激活選擇性的STAT1誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡，通過(guò)激活STAT3促進(jìn)肝細(xì)胞增殖，表現(xiàn)出明顯的抗炎和抗纖維化作用。在體外試驗(yàn)中他們也得到了相同的結(jié)果；利匹韋林阻斷了STAT3的激活，并觸發(fā)了STAT1介導(dǎo)的通路，導(dǎo)致肝星狀細(xì)胞凋亡。有趣的是，在STAT1通路被阻斷后，這種選擇性促凋亡作用就消失了。條件培養(yǎng)基實(shí)驗(yàn)表明，肝星狀細(xì)胞凋亡可以激活肝細(xì)胞STAT3通路，其機(jī)制與IL-6有關(guān)。

利匹韋林通過(guò)選擇性誘導(dǎo)肝星狀細(xì)胞凋亡而改善肝纖維化，通過(guò)肝細(xì)胞的旁分泌作用，促進(jìn)肝細(xì)胞再生。利匹韋林的作用將為各種慢性肝病提供有效的治療策略，且有助于確定新的抗纖維化治療靶點(diǎn)。