青年缺血性卒中患者腦小血管病總負(fù)荷的危險因素分析

秦偉，胡紅梅，李譞婷，王韻，楊淑娜，胡文立

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）是指由多種病因影響腦小動脈及其遠(yuǎn)端分支、微動脈、毛細(xì)血管、微靜脈所導(dǎo)致的一系列臨床、影像學(xué)和病理綜合征[1]。CSVD臨床表現(xiàn)缺乏特異性，主要依據(jù)神經(jīng)影像學(xué)檢查結(jié)果進行診斷。CSVD的MRI影像學(xué)表現(xiàn)包括近期皮質(zhì)下梗死、腦白質(zhì)高信號（white matter hyperintensities，WMH）、擴大的血管周圍間隙（enlarged perivascular spaces，EPVS）、腔隙及腦微出血（cerebral microbleed，CMB）等。此外，腦萎縮也被認(rèn)為與CSVD有關(guān)[2]。青年缺血性卒中指發(fā)生于18～45歲的卒中，占所有缺血性卒中的10%～15%。研究表明，CSVD在青年缺血性卒中患者的發(fā)病過程中具有重要作用[3-4]。目前關(guān)于青年缺血性卒中CSVD的相關(guān)研究較少，且現(xiàn)已發(fā)表的研究多集中于無癥狀性腦梗死、WMH、CMB等單獨的影像學(xué)指標(biāo)分析[5-6]。Staals等[7]根據(jù)CSVD不同的頭顱MRI影像學(xué)特征總結(jié)獲得“CSVD總負(fù)荷評分”，可準(zhǔn)確評估CSVD對整體腦功能的損害。本研究探討青年缺血性卒中患者CSVD總負(fù)荷的危險因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性納入2016年1月-2020年10月于首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科連續(xù)收治的青年急性缺血性卒中患者。本研究經(jīng)首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批準(zhǔn)文號：2021-科-241）。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～45歲；②患者為首次卒中，發(fā)病72 h內(nèi)入院；③診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[8]，并經(jīng)頭顱MRI檢查證實。排除標(biāo)準(zhǔn)：①未行頭顱MRI檢查或MRI影像學(xué)資料不可獲得；②腦出血、TIA、靜脈性腦梗死；③腦腫瘤、腦外傷史，嚴(yán)重心、肝、腎等疾??；④精神系統(tǒng)疾病或其他神經(jīng)系統(tǒng)病變；⑤非血管性腦白質(zhì)病變。

1.2 臨床資料收集 收集患者的人口學(xué)信息（年齡、性別）、血管危險因素（高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙和飲酒史）、入院時NIHSS評分、入院次日實驗室檢查（血肌酐、糖化血紅蛋白、Hcy）及TOAST分型[9]。吸煙定義為平均每天吸煙1支及以上，且至少持續(xù)1年；飲酒定義為平均每天飲酒＞30 g及以上，且至少持續(xù)6個月。

1.3 CSVD總負(fù)荷評估及分組 頭顱MRI檢查結(jié)果評估均由1名對臨床資料不知情的CSVD神經(jīng)影像科專家獨立完成，患者的MRI影像學(xué)特征定義如下。①WMH：腦白質(zhì)異常信號，在T2或FLAIR上顯示高信號，T1顯示等信號或低信號。根據(jù)Fazekas量表對深部和室周WMH分別進行評分（0～3分）。深部WMH：0為無異常信號，1為散在點狀異常信號，2為開始融合的白質(zhì)病灶，3為大片狀融合的白質(zhì)病灶；室周WMH：0為無異常信號，1為帽狀或薄線樣異常信號，2為光滑暈圈，3為延伸至深部白質(zhì)區(qū)[2]。②EPVS：腦實質(zhì)的小動、靜脈周圍被軟腦膜圍繞的擴張間隙，在MRI上呈圓形、橢圓形或線形，其信號與腦脊液一致。對基底節(jié)區(qū)的EPVS嚴(yán)重程度進行評分（0～4分）[10]。③腔隙：位于基底節(jié)、內(nèi)囊、半卵圓中心腦干等部位的圓形或卵圓形，直徑3～20 mm的空腔，T2和FLAIR上顯示腦脊液信號，F(xiàn)LAIR上顯示邊緣高信號且DWI信號無增強[11]。④CMB：SWI圖像上顯示點狀（一般直徑為2～5 mm，最大直徑可達10 mm）低信號的均勻灶，可見暈染反應(yīng)[11]。

患者頭顱MRI上CSVD總負(fù)荷評分參考Staals等[7]研究結(jié)果評估，每符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的一項，則記1分。①中重度WMH，F(xiàn)azekas量表評定室周腦白質(zhì)病變3分和（或）深部腦白質(zhì)病變2～3分；②中重度EPVS，基底節(jié)水平中至重度EPVS（2～4級）；③腔隙，存在至少一個腔隙；④CMB，大腦深部或幕下存在至少一個CMB。將上述評分相加獲得CSVD總負(fù)荷評分（0～4分）。根據(jù)CSVD總負(fù)荷評分將患者分為四組，即0分組、1分組、2分組及3～4分組。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以表示，多組間比較采用單因素方差分析；不符合正態(tài)分布的計量資料以M（P25～P75）表示，多組間比較采用Kruskal-Wallis H檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，多組間比較采用χ2檢驗或Fisher精確檢驗。將單因素分析中P＜0.1的變量及臨床認(rèn)為潛在的影響因素作為自變量，以CSVD總負(fù)荷評分分層為因變量，采用有序logistic回歸分析CSVD總負(fù)荷評分的危險因素。以雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同CSVD總負(fù)荷評分組的表型及構(gòu)成比情況 共納入272例患者，年齡18～45歲，平均39.55±5.19歲，男性230例（84.6%）。其中，105例（38.6%）患者存在至少一個腔隙；52例（19.1%）患者存在中重度WMH；26例（9.6%）患者存在一個以上CMB；15例（5.5%）患者存在中重度EPVS。根據(jù)CSVD總負(fù)荷分為0分組146例（53.7%），1分組71例（26.1%），2分組40例（14.7%），3～4分組15例（5.5%），其中4分2例。不同CSVD總負(fù)荷評分組的表型及構(gòu)成比見圖1。

2.2 不同CSVD總負(fù)荷評分組的基線資料比較不同CSVD總負(fù)荷評分組年齡、高血壓、肌酐水平差異均有統(tǒng)計學(xué)意義，其余基線資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義（表1）。

2.3 CSVD總負(fù)荷危險因素分析 有序logistic回歸分析結(jié)果顯示，增齡（OR1.110，95%CI1.048～1.175）和高血壓（OR2.649，95%CI1.537～4.559）是CSVD總負(fù)荷評分的獨立危險因素（表2）。

3 討論

卒中是世界范圍內(nèi)致死、致殘的主要原因。近年來，中老年卒中的發(fā)病率有降低趨勢，而青年卒中的發(fā)病率逐年升高[12]。與普通人群相比，青年卒中患者發(fā)生死亡和殘疾的風(fēng)險更高，更易出現(xiàn)認(rèn)知障礙、情感障礙及卒中后疲勞等癥狀，給社會和家庭造成沉重負(fù)擔(dān)[12]。約25%的卒中由CSVD導(dǎo)致，并且CSVD可使卒中復(fù)發(fā)的風(fēng)險增加兩倍[2]。相對于WMH、CMB等單一的影像學(xué)指標(biāo)，CSVD總負(fù)荷評分可更精確地評估CSVD對卒中患者整體腦功能的影響[7]，并且CSVD總負(fù)荷可預(yù)測缺血性卒中患者復(fù)發(fā)及功能轉(zhuǎn)歸[13-14]。

本研究中，CSVD總負(fù)荷評分1分組各表型均存在，以腔隙檢出率最高，2分組和3～4分組均有構(gòu)成比為0的表型。而在一項以老年卒中患者為主要觀察對象的研究中，CSVD表型的構(gòu)成比與本研究相似，但在高分組各表型的分布更均勻[15-16]。推測該結(jié)果可能與本研究對象為青年患者，合并高血壓等血管危險因素的比例低于老年患者有關(guān)。

圖1 不同CSVD總負(fù)荷評分組表型及構(gòu)成比

表1 不同腦小血管病總負(fù)荷評分組的基線資料比較

表2 腦小血管病總負(fù)荷評分的有序logistic回歸分析

本研究有序logistic回歸分析結(jié)果顯示，增齡和高血壓是CSVD總負(fù)荷評分的獨立危險因素。既往研究主要探索青年缺血性卒中患者單一CSVD影像學(xué)標(biāo)志物的危險因素，F(xiàn)an等[5]研究發(fā)現(xiàn)高血壓是青年首次缺血性卒中患者腔隙和WMH的危險因素，Shoamanesh等[6]發(fā)現(xiàn)高血壓是青年卒中CMB的危險因素。另外有研究以健康成人為研究對象，探究CSVD總負(fù)荷的危險因素，結(jié)果發(fā)現(xiàn)年齡、高血壓病史、血壓水平與CSVD總負(fù)荷有關(guān)，該結(jié)果與本研究以青年卒中患者為研究對象的結(jié)果相似[17]。

目前CSVD的發(fā)病機制主要有內(nèi)皮細(xì)胞損害學(xué)說、血腦屏障破壞學(xué)說、缺血低灌注學(xué)說、炎癥反應(yīng)學(xué)說和基因多態(tài)性學(xué)說[18]，而高血壓、年齡增長導(dǎo)致CSVD發(fā)生的可能機制分析如下。高血壓、年齡增長等血管危險因素作用于腦小血管內(nèi)膜導(dǎo)致腦血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，發(fā)生炎癥反應(yīng)，小血管進而發(fā)生透明樣變和纖維素樣壞死，使管壁增生硬化、管腔狹窄，引起動脈供血區(qū)慢性缺血，在頭顱MRI上可表現(xiàn)為WMH；另外，血管管腔狹窄和血管閉塞可引起腔隙性腦梗死；高血壓等血管危險因素作用于腦小血管也可導(dǎo)致微血管瘤形成，血管壁破裂、血液外溢形成微出血灶，在頭顱MRI上可表現(xiàn)為CMB[11，18]。CSVD內(nèi)皮細(xì)胞出現(xiàn)功能損傷，血管壁通透性增加，血管內(nèi)物質(zhì)過量漏出至血管周圍間隙，引起血管周圍間隙的擴大，形成EPVS；腦內(nèi)小血管內(nèi)皮細(xì)胞間的緊密連接破壞，導(dǎo)致血腦屏障通透性增加，血管內(nèi)物質(zhì)漏出至血管周圍間隙[19]。血管內(nèi)漏出的物質(zhì)在血管周圍間隙積蓄，一方面可以直接使血管周圍間隙擴張，另一方面還可以對血管周圍組織造成損傷，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞減少和腦實質(zhì)萎縮，從而引起血管周圍間隙擴大[19]。因此，高血壓、年齡因素通過以上幾種機制相互作用共同導(dǎo)致患者發(fā)生腦小血管病變，這也合理解釋了CSVD的幾種影像學(xué)表現(xiàn)同時存在的原因。

本研究還存在一些局限性。如本研究為回顧性研究，樣本量較小，未對患者進行復(fù)發(fā)及功能轉(zhuǎn)歸的隨訪，可能使本研究結(jié)果存在一定偏倚，故未來還需多中心、前瞻性、大樣本，以復(fù)發(fā)和功能轉(zhuǎn)歸為主要觀察指標(biāo)的研究，以期為臨床提供理論依據(jù)。

【點睛】本研究發(fā)現(xiàn)增齡和高血壓是青年缺血性卒中患者CSVD總負(fù)荷評分的獨立危險因素。