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    外源性硫化氫的毒性機(jī)制及在動(dòng)物體內(nèi)代謝的研究進(jìn)展

    2021-05-28 07:53:30謝彥嬌苗啟翔張宏福唐湘方
    畜牧獸醫(yī)學(xué)報(bào) 2021年5期
    關(guān)鍵詞:硫代硫酸鹽硫化物

    謝彥嬌,劉 真,陳 磊,苗啟翔,張宏福,唐湘方

    (中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所 動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)學(xué)國(guó)家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,北京 100193)

    硫化氫是一種無(wú)色、易燃、有臭雞蛋氣味,且具腐蝕性的劇毒氣體[1]。自然界中,硫化氫主要來(lái)源于天然氣、硫磺礦床、化工副產(chǎn)品、沼氣和動(dòng)物養(yǎng)殖場(chǎng)等[2-5]。它是畜禽養(yǎng)殖場(chǎng)惡臭氣體的重要組成成分之一。由于硫化氫的比重比空氣大,易溶于水,可在地溝或通風(fēng)不暢的畜禽舍內(nèi)蓄積[6]。研究表明,通常情況下豬舍內(nèi)硫化氫濃度在7.5 mg·m-3以下[7]。但在清除糞便或攪拌糞坑時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)硫化氫的意外爆炸性釋放的現(xiàn)象,硫化氫的濃度會(huì)急劇增加[8]。目前,關(guān)于硫化氫的研究主要集中在毒性及其作為氣體信號(hào)分子對(duì)人體生理系統(tǒng)調(diào)節(jié)機(jī)制、內(nèi)源性硫化氫的合成代謝過(guò)程與人類重大疾病的關(guān)系研究方面。硫化氫被認(rèn)為是引發(fā)人吸入性死亡的第二大氣體,僅次于一氧化碳[9]。濃度為45 mg·m-3的硫化氫會(huì)導(dǎo)致嗅覺(jué)疲勞和鼻腔功能障礙。濃度高于150 mg·m-3的硫化氫會(huì)導(dǎo)致頭痛、頭暈和呼吸衰竭,甚至?xí)l(fā)呼吸癱瘓、癲癇發(fā)作和意識(shí)喪失[10]。短暫接觸高于750 mg·m-3濃度的硫化氫可能會(huì)立即致命[11]。但關(guān)于外源性硫化氫暴露對(duì)動(dòng)物的影響機(jī)制及其在動(dòng)物體內(nèi)代謝規(guī)律的研究相對(duì)較少。因此,本文主要從外源性硫化氫的性質(zhì)及毒性機(jī)制、外源性硫化氫對(duì)動(dòng)物機(jī)體的危害、外源性硫化氫進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)的途徑和分布狀況及新陳代謝等4個(gè)方面進(jìn)行綜述,以期為外源性硫化氫對(duì)畜禽健康影響機(jī)制研究提供參考,為動(dòng)物健康養(yǎng)殖提供理論依據(jù)。

    1 硫化氫性質(zhì)及其毒性機(jī)制

    硫化氫由兩個(gè)氫原子和一個(gè)硫原子組成,化學(xué)分子式為H2S,其相對(duì)分子量為34.08,密度較空氣大。硫化氫微溶于水,同時(shí)也具有脂溶性[12]。在37 ℃條件下,硫化氫易溶于溶解度約為80 mmol·L-1的水中[13]。溶于水后,能迅速達(dá)到H2S/HS-/S2-的平衡。研究發(fā)現(xiàn),在生理pH為7.4和37 ℃時(shí),19%的硫化物是H2S,近81%的硫化物是HS-[14],硫化氫氣體和硫化氫陰離子這兩種形式可以在血液和組織之間擴(kuò)散[15]。

    H2S被描述為有毒分子已有300多年的歷史,但迄今仍缺乏有效預(yù)防和治療硫化氫中毒的方法,因此,研究硫化氫毒性機(jī)制,對(duì)進(jìn)一步闡明其損傷機(jī)制、毒理作用,提高預(yù)防和治療水平具有十分重要的意義。研究表明,硫化氫可與組織中的堿性物質(zhì)結(jié)合形成硫化鈉,硫化鈉具有腐蝕性,會(huì)對(duì)眼和呼吸道造成損傷,進(jìn)入血液后釋放硫化氫,繼而引發(fā)急性肺炎或者肺水腫[16]。研究發(fā)現(xiàn),硫化氫亦可使腦和肝中三磷酸腺苷酶活性降低,與體內(nèi)谷胱甘肽(GSH)中的巰基結(jié)合,使谷胱甘肽失活,影響了體內(nèi)生物氧化過(guò)程,加重了組織缺氧。肝細(xì)胞暴露于高濃度的NaHS(0.5 mmol·L-1)會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞中的谷胱甘肽耗竭和迅速壞死[17]。同時(shí),也有研究發(fā)現(xiàn),當(dāng)外界硫化氫的濃度過(guò)高,體內(nèi)的游離硫化氫和硫化物來(lái)不及氧化時(shí),硫化氫主要與呼吸鏈中細(xì)胞色素氧化酶中二硫鍵或Fe3+結(jié)合,使之失去傳遞電子的能力,造成組織細(xì)胞內(nèi)窒息,尤以神經(jīng)系統(tǒng)敏感,因此,硫化氫和一氧化碳、氰化物和疊氮化合物被歸類為細(xì)胞窒息劑[18]。細(xì)胞色素氧化酶是氧化的末端酶,在調(diào)節(jié)細(xì)胞能量產(chǎn)生中起重要作用,抑制這些酶將導(dǎo)致氧化磷酸化的終止,而氧化磷酸化是三磷酸腺苷(ATP)合成的主要來(lái)源。因此,硫化氫導(dǎo)致氧化代謝的紊亂,繼而會(huì)影響到對(duì)氧氣需求較高的靶器官[19],細(xì)胞色素氧化酶活性的抑制被認(rèn)為是硫化氫暴露的一個(gè)敏感的生物標(biāo)志物[20]。綜合上述研究發(fā)現(xiàn),硫化氫吸收后主要與呼吸鏈中細(xì)胞色素氧化酶結(jié)合,影響細(xì)胞氧化過(guò)程,造成組織缺氧;與谷胱甘肽結(jié)合,促使腦和肝中的三磷酸腺苷酶活性降低,但具體的硫化氫對(duì)生物機(jī)體的損害作用及其作用機(jī)理尚不完全清楚,硫化氫具有較強(qiáng)的毒性作用,尤其是在豬等畜禽體內(nèi)的毒物代謝動(dòng)力學(xué)還有待進(jìn)一步研究。

    2 硫化氫對(duì)動(dòng)物機(jī)體的危害

    硫化氫中毒時(shí)會(huì)對(duì)機(jī)體造成危害,主要以神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)為主,也伴有心等多臟器的損傷。硫化氫通過(guò)呼吸系統(tǒng)進(jìn)入肺泡,隨后進(jìn)入肺泡毛細(xì)血管,再由血液循環(huán)到達(dá)各種組織和器官[21]。需氧量高或黏膜暴露的組織,如呼吸、神經(jīng)和心血管組織等,最容易受到低濃度硫化氫的影響,被認(rèn)為是主要的靶器官[22]。氣管組織形態(tài)學(xué)觀察發(fā)現(xiàn),肉仔雞暴露在18 mg·m-3濃度的硫化氫下,氣管黏膜變薄,纖毛長(zhǎng)度變短脫落,黏液分泌增多[23]。肉雞暴露在20 mg·m-3硫化氫濃度下,氣管細(xì)胞凋亡[24]。Sprague-Dawley大鼠暴露在300 mg·m-3硫化氫濃度下,鼻腔呼吸道上皮損傷,鼻背內(nèi)側(cè)鼻腔嗅上皮神經(jīng)元和支撐細(xì)胞呈對(duì)稱急性階段性壞死[25]。硫化氫吸入能激發(fā)炎癥反應(yīng),引發(fā)呼吸爆發(fā),釋放大量的炎癥介質(zhì)和氧自由基,促發(fā)機(jī)體氧化應(yīng)激反應(yīng),導(dǎo)致中毒性肺水腫。研究發(fā)現(xiàn),肉雞暴露在20 mg·m-3硫化氫濃度下,可觸發(fā)NF-κB 途徑誘導(dǎo)Th1/Th2失衡,抑制PPAR-γ/HO-1的抗炎作用,從而加重LPS誘導(dǎo)的肺炎[26]。斷奶仔豬暴露在30 mg·m-3硫化氫濃度下,通過(guò)IL-17信號(hào)通路、鐵質(zhì)化和壞死等途徑誘發(fā)肺部損傷[27]。在神經(jīng)系統(tǒng)研究中發(fā)現(xiàn),C57BL/6 J小鼠暴露在975~1 125 mg·m-3硫化氫濃度下,磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)中發(fā)現(xiàn)下丘腦產(chǎn)生神經(jīng)變性,小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)釋放IL-1β和IL-18[28]。心是硫化氫中毒作用的重要靶器官之一,硫化氫中毒可導(dǎo)致橫紋肌溶解和心肌損傷[29]。研究表明,肉雞暴露在46 mg·m-3硫化氫濃度下,體內(nèi)產(chǎn)生氧化應(yīng)激,能量代謝紊亂,導(dǎo)致細(xì)胞凋亡,進(jìn)而損傷心肌[30]。研究發(fā)現(xiàn),硫化氫暴露亦會(huì)誘導(dǎo)雞肝、空腸和法氏囊細(xì)胞凋亡[31-33]。綜上,硫化氫會(huì)導(dǎo)致氣管、肺、下丘腦和心等多臟器損害,打破氧化應(yīng)激平衡狀態(tài),促進(jìn)細(xì)胞凋亡,引發(fā)炎癥,導(dǎo)致病理?yè)p傷甚至死亡。目前,硫化氫在畜禽上的研究多以肉雞為模型,在豬上面的研究很少,而豬的呼吸系統(tǒng)與人的最為相似[34],因此,接下來(lái)應(yīng)開(kāi)展以豬為模式動(dòng)物的研究,為人類吸入硫化氫的病理研究提供理論依據(jù)。

    3 硫化氫的吸收及體內(nèi)的分布規(guī)律

    硫化氫是一種氣態(tài)物質(zhì),吸入是其進(jìn)入動(dòng)物體內(nèi)的主要方式[35]。硫化氫在吸入后經(jīng)血液分布到全身,肺部是主要的吸收部位。早期的一項(xiàng)研究表明,暴露于硫化氫中的魚(yú)類,其鰓中的硫化物濃度超過(guò)了大腦中的硫化物濃度,而且呼吸暫停先于心功能的喪失[36]。研究發(fā)現(xiàn),雄性Wistar大鼠暴露于110 mg·m-3硫化氫濃度后,血液中硫化氮濃度為10 μg·mL-1,心中為37 μg·g-1,腎中為30 μg·g-1,腦中為25 μg·g-1,脾中為25 μg·g-1,肺中為20 μg·g-1,肝中為20 μg·g-1;且無(wú)論持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)短,其硫化氫分布比例基本不變[37]。Dorman等[38]將雄性CD大鼠暴露在濃度為14、42、112、280和560 mg·m-3的硫化氫環(huán)境中,檢測(cè)其肝、肺、后腦、呼吸道上皮和嗅覺(jué)上皮硫化物的濃度,發(fā)現(xiàn)當(dāng)硫化氫濃度低于112 mg·m-3時(shí),僅在肝和肺檢測(cè)到硫化物;當(dāng)暴露于硫化氫濃度為280和560 mg·m-3時(shí),均可檢測(cè)到硫化物。從目前的研究可見(jiàn),硫化氫在體內(nèi)各個(gè)組織器官的分布無(wú)明顯的規(guī)律特征,且相關(guān)研究較少,在畜禽體內(nèi)的研究亦未見(jiàn)報(bào)道。因此,尚需建立健全統(tǒng)一規(guī)范的血液、組織或器官中硫化氫微痕量檢測(cè)方法,對(duì)不同暴露濃度、不同暴露時(shí)間,對(duì)不同畜禽、不同部位的硫化氫開(kāi)展系統(tǒng)研究,闡明硫化氫在畜禽體內(nèi)的吸收、代謝和分布規(guī)律,為硫化氫暴露安全閾值的設(shè)定提供理論基礎(chǔ)。

    4 硫化氫在動(dòng)物體內(nèi)的分解代謝途徑

    硫化氫的代謝在毒理學(xué)和法醫(yī)學(xué)研究方面具有非常重要的意義,較高濃度的硫化氫具有潛在毒性,可通過(guò)抑制細(xì)胞色素氧化酶破壞細(xì)胞呼吸作用。為防止毒性損害,根據(jù)特定的生理需求,機(jī)體不同的組織和器官會(huì)對(duì)硫化氫進(jìn)行不同的調(diào)節(jié)。目前,硫化氫的分解代謝途徑主要有以下幾種方式(圖1)。

    圖1 硫化氫分解代謝的途徑[39]Fig.1 Metabolic pathways of hydrogen sulfide[39]

    4.1 氧化

    肝、血液、腎和腸黏膜等組織器官中均會(huì)發(fā)生硫化氫氧化[40]。代謝標(biāo)記法證明了硫化氫氧化為硫代硫酸鹽和硫酸鹽的能力[41]。硫化氫的氧化過(guò)程包括非酶促途徑和酶促途徑。在硫酸鹽形成過(guò)程中,氧化的硫化氫與另一分子硫化氫結(jié)合,在線粒體中形成一分子硫代硫酸鹽。這一步驟不需要任何酶,且已在分離的大鼠腎和肝中得到證實(shí)[42]。在線粒體中硫化氫氧化主要通過(guò)酶促反應(yīng)進(jìn)行,這一途徑包括4種不同的、但功能相關(guān)的酶,它們共同協(xié)作催化硫化氫分解為硫代硫酸鹽和硫酸鹽。在硫化醌氧化還原酶(sulfide quinone oxidoreductase,SQR)的作用下將硫原子轉(zhuǎn)移到硫醇(sulfur alcohol,RSH)上,這是催化線粒體氧化的第一步。然后,在過(guò)硫化物雙加氧酶(persulfide dioxygenase,PDO)的作用下進(jìn)一步氧化為亞硫酸鹽(sulfite,SO32-)。亞硫酸鹽可以被亞硫酸鹽氧化酶(sulfite oxidase,SOX)氧化成硫酸鹽(sulfate,SO42-),也可以被硫代硫酸鹽硫轉(zhuǎn)移酶(thiosulfate sulfur transferase,TST)還原成硫代硫酸鹽(thiosulfate,S2O32-)[43]。在不同的組織中,線粒體氧化硫化氫為硫代硫酸鹽和硫酸鹽的速率有所不同[44]。線粒體氧化硫化氫的速率是由氧含量決定的。組織中硫化氫的穩(wěn)態(tài)水平是通過(guò)有效的氧化來(lái)維持在較低的水平。然而,在氧氣供應(yīng)減少的情況下,硫化氫代謝被破壞,其濃度增加,因此其成為各種組織中重要的氧傳感器。

    4.2 與血紅蛋白的相互作用

    硫化氫與血紅蛋白相互作用,生成硫血紅蛋白[45]。研究發(fā)現(xiàn),血液中高鐵血紅蛋白(methemoglobin,MetHb)和心中高鐵肌紅蛋白(metmyoglobin,MetMb)都能與硫化氫發(fā)生反應(yīng)。因此,MetHb和MetMb可以作為硫化物清除劑,幫助清除有毒的硫化物,而不會(huì)干擾血紅蛋白和肌紅蛋白分別作為血液和心中氧氣載體的功能[46-47](圖2)。對(duì)在硫化氫暴露的環(huán)境(0~0.14 mg·m-3)中工作的人群進(jìn)行研究時(shí)發(fā)現(xiàn),硫化氫組的高鐵血紅蛋白濃度(3.07%)顯著高于對(duì)照組(0.92%)[48]。成年Sprague-Dawley大鼠注射硫氫化鈉(NaHS),血液中外源性硫化氫的減少或氧化是高鐵血紅蛋白在體內(nèi)的主要作用[49]。綜上,高鐵血紅蛋白與硫化氫的相互作用是一種可能的解毒途徑[50]。

    圖2 硫化氫與蛋白質(zhì)的相互作用[48]Fig.2 The interaction of hydrogen sulfide and protein[48]

    4.3 甲基化

    甲基化是硫化氫代謝和清除的二級(jí)機(jī)制。甲基化主要發(fā)生在細(xì)胞質(zhì)中。硫化氫甲基化代謝的證據(jù)主要來(lái)自體外Sprague-Dawley大鼠腸黏膜的試驗(yàn)。硫醇-S-甲基轉(zhuǎn)移酶催化硫化氫甲基化成為甲硫醇,甲硫醇又可以作為底物被硫醇-S-甲基轉(zhuǎn)移酶催化為甲基硫醚[51]。硫醇-S-甲基轉(zhuǎn)移酶分布較廣,在盲腸、結(jié)腸黏膜、肝、肺以及腎中活性最高,在腸胃的其他部分、脾、心和骨骼肌中活性較低,糞便中無(wú)活性[52]。與硫化物氧化相比,硫化物甲基化緩慢。研究中發(fā)現(xiàn),結(jié)腸黏膜中硫化氫甲基化的速度比硫化氫的氧化速度慢1萬(wàn)倍[53]。

    4.4 排泄

    硫化氫可以通過(guò)尿液或者呼氣的方式排出體外。研究發(fā)現(xiàn),家兔暴露在139~278 mg·m-3硫化氫濃度下,24 h后,尿液中檢測(cè)到硫代硫酸鹽[54]。對(duì)8名職業(yè)環(huán)境暴露于硫化氫的志愿者尿液進(jìn)行檢測(cè)發(fā)現(xiàn),暴露前尿中硫代硫酸鹽平均濃度為4.6 μmol·L-1,暴露后尿中硫代硫酸鹽濃度上升至11.5 μmol·L-1,8名志愿者中有6名暴露于硫化氫后尿中硫代硫酸鹽含量增加[55]。研究表明,靜脈注射硫化鈉后,呼出的氣體中檢測(cè)出大量硫化氫[56]。呼氣可能為硫化氫的處理提供了路徑。在感染性休克、失血性休克和慢性阻塞性肺病等病理?xiàng)l件下可在呼氣中檢測(cè)到硫化氫[57-59]。在健康人體內(nèi),肺泡中只含有0.038~0.076 mg·m-3的硫化氫[60]。然而,由于沒(méi)有足夠的數(shù)據(jù)支撐,目前尚不清楚在生理和病理情況下,有多少硫化氫通過(guò)尿液和呼氣的方式流失。

    綜上所述,硫化氫在動(dòng)物體內(nèi)的分解代謝途徑主要是通過(guò)線粒體的氧化作用。目前,對(duì)線粒體硫化物氧化途徑的看法存在爭(zhēng)議。線粒體硫化物氧化途徑在介導(dǎo)硫化物、O2和其他氣體遞質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用中起著關(guān)鍵作用[61],這一途徑的生理功能很可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了對(duì)硫化氫的清除。這一途徑在特定生理或病理?xiàng)l件下對(duì)細(xì)胞生物能量學(xué)的影響,以及它產(chǎn)生生物活性硫代謝物(如硫代硫酸鹽)的能力需要被更好地確定。對(duì)硫化氫分解代謝的了解,特別是對(duì)其在生理學(xué)和病理生理學(xué)中意義的了解,仍需更加系統(tǒng)和深入的研究。

    5 展 望

    目前研究認(rèn)為,硫化氫在體內(nèi)的積累可能會(huì)導(dǎo)致器官毒性,從而影響動(dòng)物的健康水平。硫化氫在動(dòng)物體內(nèi)的代謝研究雖然已有相關(guān)報(bào)道,但仍有很多問(wèn)題尚待深入研究,如外源性硫化氫在不同畜禽體內(nèi)的吸收分布及代謝規(guī)律;低濃度(生理濃度)硫化氫對(duì)畜禽的生理調(diào)控機(jī)制;非生理濃度下硫化氫長(zhǎng)期暴露對(duì)畜禽的影響機(jī)制及安全閾值;硫化氫急性暴露中毒及解毒機(jī)制;快速高效檢測(cè)畜禽體內(nèi)靶器官、組織中硫化物的方法等。

    隨著畜牧業(yè)的飛速發(fā)展,硫化氫作為畜禽舍中的主要廢氣,影響著農(nóng)牧業(yè)生產(chǎn)活動(dòng)、畜禽生長(zhǎng)性能以及相關(guān)工作人員的健康。而目前關(guān)于畜禽舍內(nèi)硫化氫的減排方面,較多研究集中在硫化氫的監(jiān)測(cè)技術(shù),今后的研究方向可從源頭減排、養(yǎng)殖過(guò)程控制以及糞污終端處理等方面降低硫化氫的排放,有效避免硫化氫對(duì)動(dòng)物機(jī)體的損害。

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