歸芪合劑聯(lián)合蜂療預防肺腺癌患者二線化療后骨髓抑制臨床效果

安香珍，張 淼，張 燕，孫 毅，李國英，趙 新，王培培，李亞茹，段媛媛，梁 歡，高振林，陳吉紅

（1.石家莊市第一醫(yī)院中醫(yī)科，石家莊 050011；2.石家莊市第一醫(yī)院腫瘤科，石家莊 050011）

肺癌在我國發(fā)病率和死亡率均高居惡性腫瘤前3位，且均呈逐年增高趨勢，嚴重威脅患者生命安全。肺腺癌是肺癌常見病理類型之一，占原發(fā)性肺癌總數(shù)40%～50%[1]。晚期肺癌患者一線化療總體緩解率較低，復發(fā)風險較高；復發(fā)后多采用以培美曲塞為代表的二線化療方案進行挽救，但明顯骨髓抑制反應使得相當部分患者難以耐受，需減量甚至停止治療[2]。西醫(yī)對于化療后骨髓抑制多采用對癥干預，必要時應用重組人粒細胞集落刺激因子，但整體療效欠佳，對于血小板、血紅蛋白等水平改善作用局限[3]。近年來，中醫(yī)藥被逐漸用于化療后骨髓抑制防治干預，包括內(nèi)服、外治等多種手段通過多靶點多環(huán)節(jié)調(diào)節(jié)，在預防和減輕骨髓抑制方面顯示出一定優(yōu)勢[4]。本研究通過分析歸芪合劑聯(lián)合蜂療預防肺腺癌患者二線化療后骨髓抑制臨床效果，旨在為化療后骨髓抑制中西醫(yī)結合預防方案制定提供更多參考，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇石家莊市第一醫(yī)院2017 年1 月－2019 年5 月收治的培美曲塞化療后肺腺癌患者124 例，以隨機數(shù)字表法分為對照組與觀察組，各62 例。對照組，男36 例，女26 例，年齡46～74 歲，平均年齡（62.47±7.80）歲；根據(jù)TNM 分期劃分，III 期40例，IV 期22 例。觀察組，男38 例，女24 例，年齡47～75 歲，平均年齡（62.91±8.15）歲；根據(jù)TNM分期劃分，III 期43 例，IV 期19 例。2 組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

1.2 納入與排除標準 納入標準：1）臨床確診為原發(fā)性肺腺癌[5]；2）一線化療后復發(fā)；3）年齡≥18歲；4）基線KPS 評分≥60 分；5）PS 評分0～3 分；6）預計生存時間＞4 周。排除標準：1）正參加臨床試驗或接受聯(lián)合化療；2）重要臟器功能障礙；3）血液系統(tǒng)疾病；4）妊娠、哺乳期女性；5）過敏體質(zhì)；6）臨床資料不全。

1.3 治療方法 2 組均在一線化療復發(fā)后予培美曲塞單藥治療，劑量500 mg/m2，10 min 內(nèi)完成靜脈輸注，每治療3 周為1 個周期，共治療6～8 個周期。對照組采用單純西醫(yī)治療，包括止吐、葉酸和維生素B12補充；觀察組在對照組基礎上加用歸芪合劑聯(lián)合蜂療治療，歸芪合劑方藥組成：當歸20 g，黃芪20 g，熟地黃20 g，干姜10 g，丹參15 g，甘草8 g，每天1 劑，水煎2 次留汁150 mL，早晚分服。蜂療：蜂毒循經(jīng)取穴，選取百會、大椎、曲池、足三里、中脘、關元、命門，每次每穴用1 只蜜蜂尾刺蜇刺，不留針，拔出尾刺后與穴位周圍再散刺2 次；鮮蜂王漿與成熟蜂蜜以1:2 比例混合，每次10 g 加水100 mL，口服，每天3 次。2 組療程均為4 周。

1.4 觀察指標 1）參考WHO 抗癌藥物急性及亞急性毒性反應分度標準進行骨髓抑制判定，包括白細胞、紅細胞、血小板及中性粒細胞，分為I～IV 級[6]；2）生活質(zhì)量評價采用KPS 量表，分值0～100 分，分值越高提示生活質(zhì)量越佳；其中較治療前KPS 評分增加≥10 分判定為提高，減少≥10 分判定為降低，2 者中間則判定為穩(wěn)定[6]；3）GM-CSF 水平檢測固相ELISA 法，抽取空腹靜脈血5 mL，3 000 g 離心10 min，取上清待檢；試劑盒由上海艾迪康生物技術有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，計量資料采用t檢驗，以均數(shù)±標準差（）表示；計數(shù)資料比較采用χ2檢驗，以例（%）表示；以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2 組骨髓抑制總發(fā)生率比較 對照組骨髓抑制總發(fā)生率為41.94%（26/62），觀察組骨髓抑制總發(fā)生率為16.13%（10/62）；觀察組骨髓抑制發(fā)生率顯著低于對照組（P＜0.05）。

2.2 2 組骨髓抑制分級情況比較 見表1。

表1 2 組骨髓抑制分級情況比較（n=62） 例（%）

2.3 2 組KPS 評分變化情況比較 見表2。

表2 2 組KPS 評分變化情況比較（n=62） 例（%）

2.4 2 組治療前后GM-CSF 水平比較 見表3。

表3 2 組治療前后GM-CSF 水平比較（，n =62）μg/L

表3 2 組治療前后GM-CSF 水平比較（，n =62）μg/L

注：與治療前比較，# P ＜0.05；與對照組比較，△P ＜0.05

3 討論

肺腺癌患者早期癥狀隱匿，70%以上初次診斷即已進入中晚期；同時病情進展迅速，生存時間較短，隨訪5 年生存率常不足20%[7-9]。肺腺癌患者一線用藥后往往在10～12 個月出現(xiàn)耐藥或疾病進展，需通過二線治療進行挽救[10]。培美曲塞是目前較為常用的肺癌二線挽救化療方案，可在一定程度上延長患者生存時間，但治療后骨髓抑制現(xiàn)象嚴重，可見WBC 降低、感染、貧血及出血等癥狀，相當部分患者無法足劑量足療程完成治療[11-13]。

目前西醫(yī)對于化療后患者多采用對癥干預，如出現(xiàn)骨髓抑制傾向可通過粒細胞集落刺激因子進行輔助防治，但存在效果維持時間短、不良反應多等問題，難以滿足臨床需要[14-15]。中醫(yī)認為骨髓抑制屬于“血虛”范疇，而化療后骨髓抑制則可歸于癌性貧血范疇，其基本病機為脾腎損傷，氣血虧虛[16-17]；氣為血帥，血為氣母，氣虛無法推動血行，血虛則難以濡養(yǎng)血脈；寒邪夾雜還可使血行減慢，化為血瘀；患者可見面色不華，氣短乏力、頭暈心悸及神疲形寒諸證[18]。故中醫(yī)防治化療后骨髓抑制當將補氣養(yǎng)血、通絡散寒作為基本治則。

本研究所用歸芪合劑組分中黃芪補中益氣，固表升陽[19]，具補而不膩之特點，為君藥；當歸養(yǎng)血活血，熟地黃滋陰補血，配伍黃芪可協(xié)同發(fā)揮生血、行氣及散瘀之功效[20]，為臣藥；干姜溫陽通脈、散寒活血，丹參活血散結、通經(jīng)止痛，為佐藥，甘草能夠調(diào)和諸藥，補血不滯，行氣不竄，共補氣生血、散寒祛瘀之功效。中醫(yī)藥理學研究證實，黃芪黃酮可提高模型動物NK細胞活性，延緩骨髓細胞凋亡進程[21]；當歸提取物能夠增強粒系造血功能，減輕化療對于骨髓造血能力抑制[22]；干姜則具有刺激骨髓細胞增殖分化、提高造血相關細胞因子合成速率等多種作用[23]。

蜂療是一種經(jīng)典中醫(yī)外治手段。蜂毒屬于天然生物毒素，主要活性包括蜂毒肽、蜂毒神經(jīng)肽、磷脂酶A2、透明質(zhì)酸酶、多巴胺及組織胺等；多肽類中蜂毒肽占蜂毒干重50%以上，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗腫瘤及抑制血小板聚集等多方面作用。蜂針所選穴位刺激還可走調(diào)理臟腑氣血，扶正祛邪之效應，可加快免疫系統(tǒng)和造血功能恢復[24]。蜂王漿中王漿酸、α-壬烯酸、癸二酸等不飽和脂肪酸及多肽類物質(zhì)均能夠增加血清總蛋白和丙種球蛋白含量，激活T 淋巴細胞和B 淋巴細胞活性，從而達到增強免疫系統(tǒng)功能的作用[25]。

本研究結果顯示，觀察組骨髓抑制發(fā)生率，I～II級白細胞、紅細胞及中性粒細胞抑制發(fā)生率及II 級血小板抑制發(fā)生率均顯著低于對照組（P＜0.05）；觀察組KPS 評分提高和穩(wěn)定比例均顯著高于對照組，KPS評分降低比例均顯著低于對照組（P＜0.05），提示歸芪合劑聯(lián)合蜂療方案用于肺腺癌化療后患者在預防骨髓抑制反應和改善生活工作質(zhì)量方面具有優(yōu)勢；觀察組治療后GM-CSF 水平顯著高于對照組（P＜0.05）；對照組治療后GM-CSF 水平顯著低于治療前（P＜0.05），則證實肺腺癌二線化療后在西醫(yī)干預基礎上輔以歸芪合劑聯(lián)合蜂療有助于提高機體GM-CSF 表達，這可能是該方案療效更佳潛在機制。已有研究顯示，GM-CSF 是一類主要由T 淋巴細胞和巨噬細胞分泌的多肽類生長因子，其在人體可發(fā)揮高效廣譜免疫功能調(diào)節(jié)作用，有效改善造血功能，刺激白細胞生成，增加造血前體細胞和成熟血細胞存活時間，加快相關血細胞和免疫細胞增殖分化，誘導吞噬細胞吞噬[26]，還能夠促進巨核細胞和紅細胞生長分化[27]。

綜上所述，歸芪合劑聯(lián)合蜂療用于肺腺癌化療后患者可有效預防骨髓抑制發(fā)生，提高生存質(zhì)量，這一療效優(yōu)勢形成可能與該方案能夠更有效上調(diào)GM-CSF表達有關。