國內(nèi)老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松危險(xiǎn)因素Meta分析

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1.成都中醫(yī)藥大學(xué),四川610051；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院

2型糖尿病(T2DM)和骨質(zhì)疏松癥均是老年人群中的常見病和多發(fā)病,隨著老齡化進(jìn)程的加快,國內(nèi)外老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松癥的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢(shì)[1]。骨質(zhì)疏松癥是以骨量減少、骨質(zhì)微結(jié)構(gòu)遭受破壞,造成骨脆性增加,易發(fā)生骨折的代謝性骨病[2-3]。研究顯示,2型糖尿病病人較非糖尿病病人更易發(fā)生骨質(zhì)疏松癥[4-5],其中2/3的糖尿病病人會(huì)出現(xiàn)骨密度降低[6])。這可能與2型糖尿病病人骨形成減少、骨吸收增加有關(guān),導(dǎo)致發(fā)生骨折的風(fēng)險(xiǎn)更大[7-8]。骨質(zhì)疏松癥自殘率較高,會(huì)導(dǎo)致病人部分甚至全部的自理能力下降,影響生活質(zhì)量。因此,本研究檢索了國內(nèi)相關(guān)數(shù)據(jù)庫中已發(fā)表的關(guān)于老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的病例對(duì)照研究,通過Meta分析的方式來探討老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松癥的常見危險(xiǎn)因素,以期為早期識(shí)別和干預(yù)老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松癥提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究類型：國內(nèi)外公開發(fā)表以2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥和2型糖尿病非骨質(zhì)疏松癥進(jìn)行分組的病例對(duì)照研究；②研究對(duì)象：年齡≥60歲的2型糖尿病病人；③結(jié)局指標(biāo):2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥的暴露因素,包括體質(zhì)指數(shù)(BMI)、空腹胰島素(FINS)、糖化血紅蛋白(HbA1c)、尿微量蛋白(UALB)、病程、年齡、性別和血肌酐；④語言：中文。排除標(biāo)準(zhǔn)：①數(shù)據(jù)缺失,未提供比值比(OR)和95%置信區(qū)間(CI)或無法進(jìn)行數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)換；②重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；③僅有摘要,聯(lián)系作者仍未取得全文的；④個(gè)案報(bào)道、綜述及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、維普(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang Data),以“2型糖尿病、骨質(zhì)疏松、老年、危險(xiǎn)因素”為主要檢索詞,采用主題詞和自由主詞相結(jié)合的方式,最終以“(糖尿病 OR 2型糖尿病 OR T2DM)AND(相關(guān)因素 OR 危險(xiǎn)因素 OR 影響因素)AND(老年OR老年人)AND骨質(zhì)疏松”為檢索式進(jìn)行檢索,并對(duì)所需文獻(xiàn)中的參考文獻(xiàn)進(jìn)一步追溯,以擴(kuò)大檢索范圍。檢索時(shí)間均為建庫至2020年7月31日。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取

由2名研究人員依據(jù)本研究制定的納入和排除標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格選取文獻(xiàn),排除不相關(guān)的文獻(xiàn)。對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行詳細(xì)閱讀,提取的文獻(xiàn)信息包括第一作者、發(fā)表時(shí)間、樣本量、檢測(cè)部位、暴露因素等。若所納入文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)缺失,則以郵件的形式與作者進(jìn)行聯(lián)系,以便取得數(shù)據(jù)。

1.4 方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)

病例對(duì)照研究采用紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)進(jìn)行文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。該量表由研究人群選擇、可比性、暴露評(píng)價(jià)或結(jié)果評(píng)價(jià)三大部分組成,共8個(gè)條目。NOS采用半量化原則對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià),總分為9分。由2名研究員獨(dú)立評(píng)價(jià)納入文獻(xiàn),評(píng)價(jià)完成后,對(duì)評(píng)價(jià)結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì),若產(chǎn)生分歧,則通過討論或咨詢第3名研究員進(jìn)行解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用Stata16.0軟件進(jìn)行Meta分析,通過χ2檢驗(yàn)研究結(jié)果間的異質(zhì)性,當(dāng)P>0.1且I2<50%,異質(zhì)性可以接受,采用固定效應(yīng)模型；當(dāng)P≤0.1,I2≥50%,異質(zhì)性較大,則對(duì)異質(zhì)性來源進(jìn)行分析,在排除臨床異質(zhì)性后,選擇隨機(jī)效應(yīng)模型,并給出各研究合并后的OR值及95%CI。Meta分析的水準(zhǔn)設(shè)為α=0.05,以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。當(dāng)納入文獻(xiàn)數(shù)量≥10篇,則采用漏斗圖進(jìn)行發(fā)表偏倚的檢測(cè),如果目測(cè)漏斗圖明顯不對(duì)稱,則采用Begg′s和Egger′s圖進(jìn)行進(jìn)一步檢測(cè)。通過改變數(shù)據(jù)合并效應(yīng)量模型進(jìn)行敏感性分析,驗(yàn)證分析結(jié)果的穩(wěn)定性。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)819篇,經(jīng)EndNote軟件去重后保留657篇,通過初篩和復(fù)篩后,最終納入13篇文獻(xiàn),總共2 530例病人,累積2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松癥組1 087例,2型糖尿病非骨質(zhì)疏松癥組1 443例。文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻(xiàn)的基本特征及質(zhì)量評(píng)價(jià)

本研究共納入13篇病例對(duì)照研究[1,9-20],均來源于我國，其中5篇文獻(xiàn)BOS評(píng)分5分,6篇文獻(xiàn)6分,2篇文獻(xiàn)7分,納入文獻(xiàn)基本特征和納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)分別見表1、表2。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

表2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià) 單位：分

2.3 Meta分析結(jié)果

因FINS、UALB、年齡異質(zhì)性可以接受(P>0.1,I2<50%),采用固定效應(yīng)模型；其他因異質(zhì)性較大(P≤0.1,I2≥50%),采用隨機(jī)效應(yīng)模型。8個(gè)暴露因素中,BMI、FINS、HbA1c、UALB、病程、年齡為老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素,性別、血肌酐合并后差異并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,詳見表3。

表3 危險(xiǎn)因素Meta分析結(jié)果

2.4 敏感性分析

對(duì)危險(xiǎn)的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行比較,結(jié)果顯示兩種模型效應(yīng)值相近,表明分析結(jié)果具有較好的穩(wěn)定性,詳見表4。

表4 危險(xiǎn)因素的固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型比較結(jié)果[OR(95%CI)]

2.5 發(fā)表偏倚

對(duì)文獻(xiàn)數(shù)量超過10篇的危險(xiǎn)因素進(jìn)行發(fā)表偏倚檢測(cè),對(duì)病程進(jìn)行Egger′s和Begg′s檢驗(yàn),結(jié)果分別為P=0.801>0.05和P=0.244,表明所納入研究存在發(fā)表偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較小。

3 討論

隨著社會(huì)的發(fā)展,2型糖尿病和骨質(zhì)疏松的發(fā)病率也在逐年上升,有研究顯示,全球2型糖尿病病人將在2030年達(dá)到4.38億人[21]。2型糖尿病病人骨質(zhì)疏松發(fā)生率為20%～60%,明顯高于普通人群[22]。老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松癥早期常無臨床癥狀,易被忽略。直到中后期出現(xiàn)骨骼疼痛、畸形,甚至骨折時(shí)才被發(fā)現(xiàn)。骨質(zhì)疏松癥不僅會(huì)增加致殘率,而且一旦發(fā)生則無法逆轉(zhuǎn),故早期預(yù)防尤為重要。

3.1 2型糖尿病病人骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素

本研究就8種常見的暴露因素進(jìn)行分析,結(jié)果顯示,BMI、FINS、HbA1c、UALB、病程、年齡是老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)因素。①BMI：本研究結(jié)果顯示,高BMI為骨質(zhì)疏松的保護(hù)因素,這與Thomas等[23]研究結(jié)果一致?？赡苁歉連MI會(huì)促使骨負(fù)荷增加,刺激骨形成,增加骨強(qiáng)度,降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。②FINS：老年2型糖尿病病人FINS分泌少會(huì)引起血糖升高,長期高血糖狀態(tài)會(huì)使成骨細(xì)胞增殖和分化能力降低,骨形成減少,引起骨礦化障礙[24]。相關(guān)研究表明,向動(dòng)物體內(nèi)注射胰島素可以增加成骨細(xì)胞的數(shù)量[25]。③HbA1c：HbA1c反映了病人前3個(gè)月的血糖控制情況,長期高血糖形成的糖基化終末產(chǎn)物會(huì)促進(jìn)細(xì)胞因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、轉(zhuǎn)化生長因子-α(TGF-α)和IL-1的釋放,引起骨質(zhì)疏松。同時(shí),高HbA1c可引起糖基化膠原蛋白結(jié)構(gòu)的改變,影響骨鹽沉積,使骨脆性增加,從而使骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)增大[26-27]。④UALB：腎臟是調(diào)節(jié)鈣磷平衡的重要器官,當(dāng)糖尿病合并腎臟病變時(shí),可使1，25二羥維生素D3[1,25(OH)2D3]合成減少,在腸道的鈣吸收減少,造成繼發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn),引起骨質(zhì)疏松。糖尿病腎病晚期時(shí),長期的代謝性酸中毒使入血的骨鈣增加,鈣的沉積受到影響,加重了骨質(zhì)疏松。⑤病程：糖尿病病程及血糖控制情況會(huì)對(duì)機(jī)體的鈣磷代謝產(chǎn)生影響,體內(nèi)的高血糖狀態(tài)會(huì)引起滲透性利尿,導(dǎo)致鈣磷排出增多,吸收減少,引起水電解質(zhì)紊亂[28]。糖尿病病人的病程越長,骨鈣丟失越嚴(yán)重,骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險(xiǎn)越高。⑥年齡：人體的骨密度大約在25歲達(dá)到高峰,以后伴隨年齡的增長骨密度以0.5%～1.0%的速度下降,因此,骨質(zhì)疏松癥隨著年齡的增長其發(fā)生率也在不斷上升。這可能與骨鈣素、堿性磷酸酶等與體內(nèi)骨形成相關(guān)的生化指標(biāo)下降有關(guān)[29]。同時(shí),年齡較大者易引起維生素D缺乏,更易發(fā)生骨質(zhì)疏松[30]。

此外,相關(guān)研究還表明高堿性磷酸酶[16]、低25(OH)D[18]、高膽固醇[19]、高尿素氮[20]等是老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素,但因納入文獻(xiàn)數(shù)較少,無法進(jìn)行合并。本研究結(jié)果顯示性別和血肌酐不是老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素,與陳玉倩等[31]的研究結(jié)果不一致,這可能與本研究對(duì)象為老年2型糖尿病病人,陳玉倩等的研究對(duì)象為2型糖尿病病人,且本研究所納入相關(guān)文獻(xiàn)數(shù)較少有關(guān)。因此,其他因素對(duì)老年2型糖尿病合并骨質(zhì)疏松的影響還需更大的樣本量,通過更高級(jí)別、高質(zhì)量的研究來進(jìn)一步證實(shí)。

3.2 研究局限性

①本研究所納入文獻(xiàn)的整體質(zhì)量并不高,部分影響因素納入的相關(guān)文獻(xiàn)較少,如血肌酐僅納入了3篇文獻(xiàn),因樣本量較小,導(dǎo)致對(duì)其結(jié)果的分析不夠深入；②由于各研究報(bào)道老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素不盡相同,某些因素,如堿性磷酸酶、尿素氮和總膽固醇因其納入文獻(xiàn)數(shù)量少于3篇,并未進(jìn)行合并,可能導(dǎo)致對(duì)危險(xiǎn)因素的分析不夠全面；③本研究僅對(duì)涉及10篇文獻(xiàn)以上的暴露因素進(jìn)行了發(fā)表偏倚檢測(cè),且只檢測(cè)了公開發(fā)表的文獻(xiàn),未納入灰色文獻(xiàn),所以有存在發(fā)表偏倚的可能性；④本研究所納入文獻(xiàn)均為單中心研究,缺乏多中心的病例對(duì)照研究,故所得結(jié)論仍需進(jìn)一步探討。

4 小結(jié)

綜上所述,老年糖尿病合并骨質(zhì)疏松受多種因素的影響,其中低BMI、血糖控制不佳、UALB低、FINS低、糖尿病病程長、年齡大是老年2型糖尿病病人合并骨質(zhì)疏松的危險(xiǎn)因素,而這些因素間既獨(dú)立又相互交織、相互影響。因此,在注意老年糖尿病病人血糖控制情況的同時(shí),也應(yīng)關(guān)注其骨質(zhì)疏松情況,對(duì)高危人群進(jìn)行骨密度的早期篩查、診斷和干預(yù),以降低骨質(zhì)疏松的發(fā)生率,減少住院費(fèi)用,提高生活質(zhì)量。本研究所納入文獻(xiàn)均為病例對(duì)照研究,而此類研究證據(jù)論證強(qiáng)度相對(duì)較低,因此，尚需開展更多高質(zhì)量的病例對(duì)照研究和前瞻性隊(duì)列研究進(jìn)行更全面和深入的分析,為臨床預(yù)防老年2型糖尿病病人發(fā)生骨質(zhì)疏松提供更多準(zhǔn)確和可靠的證據(jù)。