尿微量白蛋白與2型糖尿病視網(wǎng)膜病變發(fā)生風(fēng)險的Meta分析

深圳市龍崗中心醫(yī)院,廣東518116

糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)作為糖尿病病人的一種微血管并發(fā)癥,是致糖尿病病人晚期失明的重要因素[1-2],分為非增生型DR和增生型DR兩種亞型?，F(xiàn)有研究報道預(yù)測20年后,絕大部分的1型糖尿病病人和超過60%的2型糖尿病病人都會患上DR[3]。出現(xiàn)2型DR的危險組分進一步證明與全身疾病有關(guān),如糖尿病病程、動脈硬化、高脂血癥(HLD)、高血壓、高血糖/糖化血紅蛋白(Hb1Ac)、腎病、懷孕、肥胖和吸煙等[4]。目前，臨床上將糖尿病病人持續(xù)蛋白尿的存在診斷為有潛在糖尿病腎病。傳統(tǒng)的蛋白尿檢測方法(如尿試紙條)對濃度低于0.20 g/L的白蛋白不敏感。20世紀60年代出現(xiàn)了更精確的檢驗設(shè)備和方法,可檢測濃度更小的尿白蛋白。隨后,術(shù)語微量白蛋白尿被引入,定義微量白蛋白排泄率為30～300 mg/24 h[5]。微量白蛋白尿的存在表明發(fā)展為顯性腎病和隨后出現(xiàn)的腎衰竭的風(fēng)險增加[6],同時也有多項臨床研究證明，微量白蛋白尿是2型DR的危險因素之一[7-9]。但至目前為止,還沒有研究專門收集針對微量白蛋白尿是2型DR的危險因素的所有證據(jù)。隨著人類生活方式的改變和人口老齡化,糖尿病將會變成一個日益嚴重的全球流行的健康問題,它的嚴重及危害程度與其急、慢性并發(fā)癥有關(guān)。糖尿病在2000年的患病率為2.8%,2030年的患病率估計會上升為4.4%。目前，作為預(yù)測2型DR預(yù)測因子之一的尿微量白蛋白一直存在爭議,只有一些觀察性研究表明DR與尿微量白蛋白之間存在關(guān)聯(lián)。因此,本研究分析尿微量白蛋白與2型DR發(fā)生情況的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

①文獻類型:國內(nèi)外公開發(fā)表的檢測尿微量白蛋白在2型DR中表達量的病例對照研究；②研究對象:試驗組(DR組)為經(jīng)眼科會診證實為合并DR的符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人,對照組(NDR組)為經(jīng)眼科會診證實無合并DR的符合2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)的病人；③所有病例均有完整、真實的臨床資料,2型糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)采用世界衛(wèi)生組織診斷標(biāo)準(zhǔn)；④結(jié)局評價指標(biāo):主要結(jié)局指標(biāo)是尿微量白蛋白陽性例數(shù)、尿微量白蛋白量以及大量白蛋白尿例數(shù)。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)

①病例報告、實驗室研究、會議論文、綜述或?qū)＜乙庖?；②?shù)據(jù)重疊、重復(fù)或質(zhì)量較差的研究；③缺乏足夠病例(少于10例)；④經(jīng)各種途徑無法獲取全文以及精準(zhǔn)數(shù)據(jù)的文獻。

1.3 檢索策略和文獻篩選

本研究通過檢索PubMed、Web of Science、the Cochrane Library、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫(Chinese Biomedical Database,CBM)、中國知網(wǎng)(CNKI)和萬方數(shù)據(jù)庫,確定相關(guān)研究,檢索詞分別為2型糖尿病、尿微量白蛋白和糖尿病視網(wǎng)膜病變、type 2、diabetes mellitus、microalbuminuria和retinal diseases,無語言限制,檢索時間為建庫至2020年4月20日。使用醫(yī)學(xué)主題詞和關(guān)鍵詞的自由文本術(shù)語。對感興趣的論文和已發(fā)表的綜述文章也進行了探索,以檢索潛在的其他研究。

1.4 資料提取和質(zhì)量評價

2名調(diào)查人員獨立按照第一作者姓名、發(fā)表年份、國家/地區(qū)、種族、研究周期、研究設(shè)計、2型DR病人和對照對象總數(shù)、納入對象的尿白蛋白量、病人年齡(平均或中位數(shù))和對照病例獨立進行系統(tǒng)檢索和提取數(shù)據(jù)。任何差異都通過協(xié)商一致來解決,如果需要的話,也可以咨詢第三方的意見。使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的紐卡斯?fàn)?渥太華量表(NOS)對納入研究的質(zhì)量進行評估。所有納入的研究文獻可以根據(jù)NOS評分劃分為0～3分、4～6分和7～9分3個等級,被評價為低質(zhì)量、中質(zhì)量和高質(zhì)量。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

納入研究結(jié)果中,二分類變量以優(yōu)勢比(odds ratio,OR)的形式進行評估,連續(xù)性變量則用均方差(mean difference,MD)進行評估,95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)可直接計算出來。用HigginsI2統(tǒng)計量結(jié)合χ2檢驗判斷合并OR或MD的異質(zhì)性。如果異質(zhì)性較大(P<0.1,I2>50%),則在排除明顯方法學(xué)和臨床異質(zhì)性后采用隨機效應(yīng)模型,并且亞組分析處理異質(zhì)性來源,否則異質(zhì)性可以接受(P≥0.1,I2≤50%)，采用固定效應(yīng)模型。采用敏感性分析確認本Meta分析結(jié)果的可信度。所有統(tǒng)計分析均采用Review Manager Version 5.3(RevMan 5.3)進行。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

從數(shù)據(jù)庫中檢索出相關(guān)文獻3 676篇,嚴格按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn),排除重復(fù)文獻,詳細閱讀題目及摘要后,初步納入文獻76篇,通過詳細閱讀全文,排除無法獲得數(shù)據(jù)及質(zhì)量極差文獻后,最終納入14篇文獻[10-23]。篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果

2.2 納入文獻基本特征與質(zhì)量

納入的14篇文獻,共有4 578例糖尿病病人,其中1 874例合并DR(DR組)和2 704例無合并視網(wǎng)膜病變(NDR組)。有2篇文獻參與者均<100人,其余研究參與者均>100人。14篇文獻的參與者年齡均≥34歲。對于糖尿病病程,12篇文獻糖尿病病人病程都大于0.5年,只有2篇文獻未報告病程。5篇文獻報告了DR程度的分類,9篇文獻未對DR程度進行分類。1篇文獻報告了對病人運用了何種干預(yù)措施,并說明檢測前停藥24 h,其余文獻均未具體說明。納入研究文獻的基本特征見表1。根據(jù)NOS評分標(biāo)準(zhǔn)對所有納入研究文獻的方法質(zhì)量進行評分,見表2。

表1 納入文獻基本特征

表2 納入文獻風(fēng)險偏倚評估 單位：分

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 尿微量白蛋白比較的Meta分析

6項研究[10-15]中報道了DR組和NDR組尿微量白蛋白量,各研究間異質(zhì)性較大(P<0.000 01,I2=98%),采用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,結(jié)果顯示,尿微量白蛋白與糖尿病病人DR的風(fēng)險相關(guān)[MD=45.72,95%CI(29.89，61.54),P<0.000 01],見圖2。

圖2 DR組與NDR組尿微量白蛋白量比較的Meta分析

在按照測量方法分類的亞組分析中,3項研究[10-11,15]收集晨尿亞組中DR組和NDR組尿微量白蛋白量差異分析結(jié)果顯示,糖尿病病人晨尿微量白蛋白表達量與DR的風(fēng)險相關(guān)[MD=17.32,95%CI(6.26，28.37),P=0.002],見圖3。2項研究[12,14]在收集24 h尿液亞組中,DR組和NDR組尿微量白蛋白的表達量差異分析結(jié)果顯示,糖尿病病人24 h尿液微量白蛋白表達量與DR的風(fēng)險相關(guān)[MD=125.02,95%CI(110.81，139.24),P<0.000 01],見圖3。

圖3 不同測量方法亞組尿微量白蛋白量比較的Meta分析

2.3.2 尿微量白蛋白陽性率比較的Meta分析

6項研究[16-21]中報道了DR組和NDR組尿微量白蛋白的陽性例數(shù),各研究合并分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性可以接受(P=0.36,I2=9%),選用固定效應(yīng)模型進行Meta分析,尿微量白蛋白與糖尿病病人DR的風(fēng)險增加相關(guān),是DR的危險因素[OR=2.45,95%CI(2.01,2.98),P<0.000 01],見圖4。

圖4 DR組與NDR組尿微量白蛋白陽性率比較的Meta分析

4項研究[17-20]報道了DR組和NDR組大量白蛋白尿的陽性例數(shù),各研究合并分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性較大(P=0.08,I2=55%),選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,大量白蛋白尿也與糖尿病病人DR的風(fēng)險增加相關(guān),是DR的危險因素[OR=8.45,95%CI(3.63，19.67),P<0.000 01],見圖5。

圖5 DR組與NDR組大量白蛋白尿陽性率比較的Meta分析

6個研究[17-20,22-23]報道了微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組DR陽性例數(shù),各研究合并分析結(jié)果顯示，異質(zhì)性較大(P=0.04,I2=58%),選用隨機效應(yīng)模型進行Meta分析,與微量白蛋白尿組相比,大量白蛋白尿與糖尿病病人DR的風(fēng)險增加相關(guān)[OR=0.38,95%CI(0.20，0.70),P=0.002],見圖6。

圖6 微量白蛋白尿組和大量白蛋白尿組DR陽性率比較的Meta分析

2.3.3 敏感性分析

將每個單獨研究的順序省略來檢查是否有任何單個研究影響了結(jié)果,如無明顯差異,則提示Meta分析結(jié)果是穩(wěn)定的,否則,則說明研究敏感性較大,結(jié)果缺乏說服力。圖7顯示剔除權(quán)重最大的萬倩[18]文獻后,各研究間差異仍無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.44,I2=0%),結(jié)果不受每個單獨研究的影響,表明結(jié)果在總體分析中是可靠的。

圖7 敏感性分析

3 討論

2型糖尿病病人最常見的微血管并發(fā)癥之一是DR,也是糖尿病病人相對常見的視力喪失原因,主要集中發(fā)生在中老年病人中,多由黃斑水腫和視網(wǎng)膜缺血引起。雖然DR的發(fā)病早在19世紀70年代就被報道,但確切的發(fā)病機制目前仍不清楚[24]。目前，發(fā)表的多項研究發(fā)現(xiàn),糖尿病病人出現(xiàn)微量白蛋白尿,則DR的發(fā)生危險性也隨之增加[25-27]。因此，有必要運用循證醫(yī)學(xué)證據(jù)進一步證明微量白蛋白尿與2型DR的關(guān)聯(lián)性,從統(tǒng)計學(xué)角度合并匯總多個同類研究結(jié)果,增大樣本量,以此提高檢驗效能,對臨床檢測預(yù)防DR意義重大。

本研究主要目的是為了提供更準(zhǔn)確的尿微量白蛋白與2型DR之間的聯(lián)系,研究涉及了14篇文獻,均為病例對照研究,總共有4 578例2型糖尿病病人,支持尿微量白蛋白與2型糖尿病病人DR風(fēng)險增加呈正相關(guān)。其中在報道連續(xù)性變量的6項研究中,合并效應(yīng)量后異質(zhì)性較大,當(dāng)數(shù)據(jù)被合并到亞組分析中時,某些組的異質(zhì)性降低,進一步分析表明,尿微量白蛋白的測量方法會影響異質(zhì)性,在測量方法相同的亞組中,2型糖尿病病人的微量白蛋白尿與DR的關(guān)聯(lián)密切,微量白蛋白尿是2型糖尿病病人DR的危險因素。此外,在報道二分類變量的6項研究中,不僅比較了DR組與NDR組的尿微量白蛋白以及大量白蛋白尿陽性率差異,還比較了尿微量白蛋白組和大量白蛋白組的DR患病率差異。在Meta分析中發(fā)現(xiàn),2型糖尿病病人的微量白蛋白尿和大量白蛋白尿均與DR風(fēng)險密切相關(guān),均是2型DR的危險因素。與此同時,大量白蛋白尿組的DR風(fēng)險高于微量白蛋白尿組提示，尿白蛋白定量水平越高,DR發(fā)生率也隨之提高。在6項研究總的Meta分析中排除權(quán)重最大的研究后,I2降至0%,結(jié)果沒有改變。此外,使用了每項單獨研究的順序省略,結(jié)果不受每項單獨研究的影響,從而表明了結(jié)果的穩(wěn)定性。

本研究存在的局限性。首先,納入研究均是病例對照研究,大部分干預(yù)治療措施并未提及,無法排除不同干預(yù)措施對結(jié)局指標(biāo)的影響。第二,由于數(shù)據(jù)不足,不能根據(jù)其他臨床因素(如治療周期和DR分期等)進行亞組分析。最后,同樣重要的是,只有已發(fā)表的有可用數(shù)據(jù)的研究才被包括在內(nèi),而未發(fā)表的數(shù)據(jù)也因此產(chǎn)生了影響。

往往2型糖尿病病人并發(fā)糖尿病腎病時,會出現(xiàn)持續(xù)蛋白尿。而有研究表明，DR與糖尿病腎病關(guān)聯(lián)密切,猜測兩者發(fā)病機制存在共同點,與此同時糖尿病腎病病人多伴有DR[28]?，F(xiàn)已經(jīng)證實微量白蛋白尿的存在表明發(fā)展為顯性腎病和隨后的腎衰竭的風(fēng)險增加[29],然而本研究結(jié)果也強調(diào)了微量白蛋白尿作為預(yù)測2型糖尿病病人出現(xiàn)DR的危險因素的重要性。微量白蛋白尿與糖尿病病人DR相關(guān)的病理生理學(xué)基礎(chǔ)仍有待闡明,最普遍的觀點是微量白蛋白尿?qū)е聺撛诘娜硇匝芄δ苷系K,其原因可能是視網(wǎng)膜血管基底膜的糖基化改變引起的DR[29]。

綜合以上Meta分析發(fā)現(xiàn),尿白蛋白量升高與2型DR風(fēng)險增加呈正相關(guān),2型糖尿病病人的微量白蛋白尿的出現(xiàn)可以預(yù)測DR的發(fā)生。

4 小結(jié)

綜上所述,本研究結(jié)果進一步提示，微量白蛋白尿是2型DR的危險因素?？紤]到本研究局限性,針對2型DR的微量白蛋白尿的更早期危險因素的有效性還需要更多的研究確認。另外，建議醫(yī)護人員與病人共同努力,提前對糖尿病病人進行微量白蛋白尿的監(jiān)測,以達到預(yù)防和控制DR的效果。