甲氯喹酮的可見(jiàn)光誘導(dǎo)需氧氧化合成

吳存落,王孟祥， 楊記爽，湯明明，丁 濤*

(1. 河南大學(xué) 化學(xué)化工學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004；2. 河南大學(xué) 民生學(xué)院，河南 開(kāi)封 475004 )

喹唑啉酮是一類重要的含氮雜環(huán)化合物[1-6]，其衍生物具有廣譜的生物活性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥領(lǐng)域應(yīng)用廣泛[7-9]。3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮又名甲氯喹酮(圖1)，是一種市售的具有鎮(zhèn)靜和催眠作用的藥物。主要用于緩解焦慮癥和抑郁癥，同時(shí)還可以緩解心情煩躁不安或失眠癥狀。

目前報(bào)道的以鄰氨基苯甲酰胺和乙醇為底物合成甲氯喹酮的方法，大多數(shù)需要過(guò)渡金屬和強(qiáng)氧化劑的使用，并且還需要在加熱條件下才能實(shí)現(xiàn)轉(zhuǎn)化，反應(yīng)條件苛刻[10-11]。上述合成方法均需要兩步才能實(shí)現(xiàn)甲氯喹酮的合成，操作步驟復(fù)雜，成本較高。本實(shí)驗(yàn)以鄰氨基苯甲酰胺和乙醇為底物，在無(wú)金屬光誘導(dǎo)條件下通過(guò)需氧氧化一步合成甲氯喹酮。

圖1 甲氯喹酮分子式Fig.1 Structure of mecloqualone

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

Brucker AV-400 型核磁共振儀；Bruker Daltonics 離子阱質(zhì)譜；HK-2A 型超級(jí)恒溫水??；Mettler Doledo電子天平；日光燈；2-氯苯胺，靛紅酸酐，乙醇(EtOH)，碘(I2)，玫瑰紅(Rose bengal)，氧氣(O2)，N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，乙酸乙酯(EtOAc)，硫代硫酸鈉(Na2S2O3)，無(wú)水硫酸鈉(Na2SO4)，對(duì)甲苯磺酸(PTSA)等所有試劑均為市售分析純，使用之前未經(jīng)任何處理。

1.2 2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺的制備

將2-氯苯胺(2.50 mL，24 mmol)、I2(607 mg，2.40 mmol)和EtOH(100 mL)加入到玻璃反應(yīng)管中，待固體完全溶解搖勻，然后將靛紅酸酐(3.90 g，2.00 mmol)溶于上述溶液中，最后將混合物在空氣中回流(80oC)攪拌過(guò)夜(圖1)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物真空濃縮，然后加入Na2S2O3飽和溶液進(jìn)行稀釋，隨后用EtOAc(30 mL×3)洗滌，合并有機(jī)相并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。將有機(jī)相真空濃縮，并通過(guò)重結(jié)晶(乙醇與水體積比1∶1)進(jìn)行純化，得到2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺(1a)，為淺黃色固體(4.43 g，收率75 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.43 (t,J= 8.3, 1.6 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.51 (t,J= 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.38 (t,J= 8.0, 1.5 Hz, 1H), 7.29～7.24 (m, 2H), 7.06～7.02 (m, 1H), 6.75～6.62 (m, 2H), 5.60 (s, 2H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 167.2, 149.4, 134.8, 133.1, 129.1, 127.7, 127.2, 124.6, 123.4, 121.7, 117.7, 116.9, 115.5.

1.3 甲氯喹酮的合成

將2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺1a(1.23 g, 5.0 mmol)，玫瑰紅(150 mg，3.0 mmol)，對(duì)甲苯磺酸(344 mg, 40 mmol)，乙醇(1.46 mL, 25.0 mmol)加入到石英反應(yīng)管中，然后向混合物中加入75 mL CH3OH，搖勻使固體完全溶解，然后用氧氣球?qū)⑹⒎磻?yīng)管密封，置于日光燈下反應(yīng)48 h(圖2)。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物直接加入Na2S2O3飽和溶液進(jìn)行稀釋，隨后用EtOAc(30 mL×3)洗滌，合并有機(jī)相并經(jīng)無(wú)水Na2SO4干燥。將有機(jī)相真空濃縮，并通過(guò)重結(jié)晶(乙醇與水體積比1∶1)進(jìn)行純化，得到3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮(2a)，為淺黃色固體(877 mg，收率65 %)。1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ: 8.30-8.27 (m, 1H), 7.81～7.77 (m, 1H), 7.71～7.69 (m, 1H), 7.64～7.61 (m, 1H), 7.51～7.45 (m, 3H), 7.37～7.32 (m, 1H), 2.23 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, CDCl3)δ: 161.5, 153.7, 147.5, 135.4, 134.7, 132.6, 130.8, 130.7, 129.8, 128.4, 127.1, 126.9, 126.7, 120.6, 23.5.

2 結(jié)果與討論

2.1 3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成

3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成反應(yīng)式見(jiàn)圖2。

圖2 3-(2-氯苯基)-2-甲基喹唑啉-4(3H)-酮的合成Fig.2 Synthesis of 3-(2-chlorophenyl)-2-methylquinazolin-4(3H)-one

2.2 光敏劑的優(yōu)化

反應(yīng)中光敏劑的選擇尤為重要，其作用主要是吸收相應(yīng)波長(zhǎng)的光子，進(jìn)而形成激發(fā)態(tài)自由基，啟動(dòng)反應(yīng)進(jìn)行。從表1可知，該反應(yīng)通過(guò)對(duì)玫瑰紅、羅丹明B、偶氮寶石紅和伊紅B光敏劑進(jìn)行優(yōu)化，最終當(dāng)使用玫瑰紅時(shí)反應(yīng)收率最高，達(dá)到65%，而羅丹明B、偶氮寶石紅和伊紅B只能以極少的收率獲得目標(biāo)化合物，表明玫瑰紅的最大吸收波長(zhǎng)與白熾燈發(fā)出的波長(zhǎng)相匹配，可以更好的促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

表1 光敏劑的優(yōu)化

2.3 添加劑的優(yōu)化

反應(yīng)中添加劑的主要作用是促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行，提高反應(yīng)產(chǎn)率。在該光催化反應(yīng)體系中，加入不同的添加劑，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的提高都有較好的促進(jìn)作用。從表2可知，該反應(yīng)通過(guò)對(duì)對(duì)甲苯磺酸、冰醋酸、二氧化硅、硅膠、4A分子篩和二苯基磷酸進(jìn)行優(yōu)化，上述添加劑的加入對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率的提高均有促進(jìn)作用。當(dāng)反應(yīng)使用對(duì)甲苯磺酸作為添加劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高，為65%。而其他已嘗試過(guò)的添加劑對(duì)反應(yīng)產(chǎn)率雖有提高，但是不太明顯。可能是對(duì)甲苯磺酸的加入使反應(yīng)體系中產(chǎn)生質(zhì)子，質(zhì)子進(jìn)一步促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。因此，該反應(yīng)最終選擇對(duì)甲苯磺酸作為添加劑。

2.4 溶劑的優(yōu)化

反應(yīng)中溶劑的主要作用是溶解反應(yīng)底物，使反應(yīng)底物和催化劑呈均一溶液，更有利于促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。從表3可知，該反應(yīng)通過(guò)對(duì)H2O、二氯甲烷(DCM)、DMF、CH3OH和CH3CN進(jìn)行優(yōu)化，最終當(dāng)反應(yīng)溶劑為CH3OH時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高，達(dá)到65%；而反應(yīng)當(dāng)使用疏水性溶劑DCM時(shí)，只能觀察到極少量的目標(biāo)化合物生成，可能與光敏劑為鈉鹽，在有機(jī)溶劑中的溶解度不好；當(dāng)使用H2O作為溶劑時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率只有40%，可能是因?yàn)樗畬?duì)有機(jī)物的溶解能力較差，降低了反應(yīng)產(chǎn)率。因此，反應(yīng)最終選擇CH3OH作為反應(yīng)溶劑。

表2 添加劑的優(yōu)化

表3 溶劑的優(yōu)化

2.5 光源的優(yōu)化

反應(yīng)中光源的作用主要有兩方面：一方面是為反應(yīng)的進(jìn)行提供能量來(lái)源；另一方面是激發(fā)光敏劑，使光敏劑形成激發(fā)態(tài)自由基，啟動(dòng)反應(yīng)發(fā)生。從表4可知，該反應(yīng)通過(guò)對(duì)白熾燈、藍(lán)光燈、綠光燈和254 nm光源進(jìn)行優(yōu)化，最終當(dāng)使用白熾燈時(shí)反應(yīng)產(chǎn)率最高，達(dá)到65%，而254 nm光源僅以極少量的產(chǎn)率獲得目標(biāo)化合物?？赡苁且?yàn)榘谉霟舻牟ㄩL(zhǎng)范圍與所用光敏劑的最大吸收波長(zhǎng)相匹配，促進(jìn)反應(yīng)的進(jìn)行。

表4 光源的優(yōu)化

2.6 可能的反應(yīng)機(jī)理

根據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果和文獻(xiàn)調(diào)研[12-14]，提出了一種可能的機(jī)理實(shí)現(xiàn)了以玫瑰紅作為光敏劑和氫轉(zhuǎn)移試劑，可見(jiàn)光促進(jìn)伯醇有氧氧化經(jīng)氫轉(zhuǎn)移(HAT)合成甲氯喹酮(圖3)。首先，玫瑰紅(RB)經(jīng)可見(jiàn)光照射形成激發(fā)態(tài)RB*,然后RB*經(jīng)氫轉(zhuǎn)移機(jī)理從乙醇1中得到一個(gè)氫原子形成RB-H，而乙醇則形成自由基A,隨后RB-H由氧氣氧化再次生成RB和氫過(guò)氧自由基B(HOO·)，HOO·進(jìn)攻自由基A形成乙醛2。隨著2-氨基-N-(2-氯苯基)苯甲酰胺1a的加入，乙醛與1a在對(duì)甲苯磺酸(PTSA)的作用下形成席夫堿中間體3，隨后經(jīng)分子內(nèi)加成形成中間體4。最后，經(jīng)可見(jiàn)光促進(jìn)中間體4以玫瑰紅作為光敏劑經(jīng)有氧氧化實(shí)現(xiàn)甲氯喹酮2a的合成。

圖3 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.3 Plausible reaction mechanism

3 結(jié)論

發(fā)現(xiàn)了一種無(wú)金屬催化，可見(jiàn)光誘導(dǎo)需氧氧化一鍋法合成甲氯喹酮的新方法。該方法具有以下優(yōu)勢(shì)：1)有機(jī)小分子光敏劑催化實(shí)現(xiàn)了甲氯喹酮的合成，有效的避免了過(guò)渡金屬催化劑的使用，避免了反應(yīng)產(chǎn)物的金屬殘留問(wèn)題；2)可見(jiàn)光誘導(dǎo)需氧氧化實(shí)現(xiàn)了乙醇的氧化形成乙醛，進(jìn)而乙醛與鄰氨基苯甲酰胺環(huán)化形成甲氯喹酮。反應(yīng)通過(guò)對(duì)光源、光敏劑、溶劑和添加劑進(jìn)行優(yōu)化得到最優(yōu)反應(yīng)條件。該合成方法反應(yīng)條件溫和，操作簡(jiǎn)單，原料易得，在工業(yè)上有一定的應(yīng)用前景。