葛根素治療草酸鈣結(jié)石的臨床療效及其初步機制研究

王淡川 馮錦杭 孔連廣

雖然體外震波碎石術(shù)或是其他手術(shù)方法可用來解決大部分的結(jié)石問題，但仍存在造成急性腎損傷、降低腎功能、增加結(jié)石復發(fā)率等風險。在藥物治療方面，許多臨床試驗已表明其可行性，枸櫞酸鹽是其中較新且有希望的藥物，但是仍然須要更多長期的臨床試驗來證明其療效［1］。近年來世界各國盡力開發(fā)植物性藥物來預防或治療尿路結(jié)結(jié)石。其中葛根素亦有文獻提出其抗結(jié)石的功效，從Sivakumar S 等［2］學者的研究中發(fā)現(xiàn)葛根素能使得健康男性尿液中的鎂離子明顯增加以及尿液對于草酸鈣結(jié)晶亦顯示明顯抑制作用，其中的作用機轉(zhuǎn)尚未明了。本研究提高觀察葛根素治療前后的尿鈣、尿草酸水平、尿骨橋蛋白表達量以及結(jié)石排凈率等指標，探討葛根素治療草酸鈣結(jié)石的臨床療效及其作用機制，具體報道如下。

1 臨床資料

選取我院2018 年6 月-2019 年12 月泌尿外科收治的草酸鈣結(jié)石患者156 例。納入標準：年齡范圍20-80 歲；符合草酸鈣結(jié)石的診斷標準［3］；單發(fā)或多發(fā)結(jié)石，單個結(jié)石直徑不超過6 mm；表示愿意配合治療，并簽訂人體試驗知情同意書。排除標準：需要手術(shù)治療者；泌尿系統(tǒng)畸形、狹窄、梗阻、感染；凝血功能障礙者。按照隨機數(shù)字表法將患者分為觀察組和對照組，每組78 例。觀察組男51 例，女27 例，平均年齡（62.17±8.65）歲，平均結(jié)石直徑（4.97±0.36）mm；觀察組男53 例，女25 例，平均年齡（62.34±8.79）歲，平均結(jié)石直徑（4.85±0.30）mm。經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準后實施。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法 對照組給予枸櫞酸氫鉀鈉顆粒（生產(chǎn)企業(yè)：武漢維奧制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20103086），早晨和中午各2.5 g，晚上服5.0 g，用水沖服。觀察組采用枸櫞酸氫鉀鈉顆粒聯(lián)合葛根素粉劑（生產(chǎn)企業(yè)：西安開來生物工程有限公司，批準文號：K151022）沖服，每次250 mg，每日1 次。2 組均治療4 周。

1.3 觀察指標 （1）結(jié)石排凈率：若治療4 周后尿路疼痛癥狀消失，CT 復查未見結(jié)石或者殘留結(jié)石直徑不足3 mm判斷為排石成功［4］。結(jié)石排凈率=［排石成功例數(shù)/總例數(shù)］×100%。（2）尿鈣和尿草酸水平：于入院時和治療4 周后，采用全自動尿液生化分析儀測定尿鈣和尿草酸水平。（3）尿骨橋蛋白表達量：于入院時和治療4 周后，通過定量PCR 法檢測尿骨橋蛋白的表達情況。

1.4 統(tǒng)計學分析 統(tǒng)計學軟件選擇SPSS 21.0 版本，尿鈣、尿草酸水平以及尿骨橋蛋白表達量等符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，采用t 檢驗，結(jié)石排凈率等計數(shù)資料以率表示，采用卡方檢驗。P＜0.05 認為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前后的尿鈣和尿草酸水平比較 見表1。

2.2 兩組患者治療前后的尿骨橋蛋白表達量比較 見表2。

2.3 兩組患者的結(jié)石排凈率比較 治療4 周后，觀察組的結(jié)石排凈率為79.49%（62/78），高于對照組的58.97%（46/78），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。

表1 兩組患者治療前后的尿鈣和尿草酸水平對比（±s）

表1 兩組患者治療前后的尿鈣和尿草酸水平對比（±s）

注：與治療前對比，*P＜0.05。與對照組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組n 78 78尿鈣（μmol/L）治療前31.47±5.12 31.73±5.25治療4 周后24.25±3.22*#27.26±4.14*尿草酸（mg/L）治療前92.46±15.26 91.73±14.38治療4 周后75.31±8.34*#83.27±9.60*

表2 兩組患者治療前后的尿骨橋蛋白表達量對比（±s，μmol/L）

表2 兩組患者治療前后的尿骨橋蛋白表達量對比（±s，μmol/L）

注：與治療前對比，*P＜0.05。與對照組比較，#P＜0.05。

組別觀察組對照組治療4 周后28.73±4.45*#26.07±4.08*N 78 78治療前25.17±4.03 24.98±3.98

3 討 論

泌尿道結(jié)石的形成是個復雜的過程，首先，尿液必須達到鹽類的超飽和濃度，接下來結(jié)晶核心形成，晶體的生長和聚集相續(xù)發(fā)生，形成晶體必須能夠停留在腎小管中不被尿液沖走，才有機會形成結(jié)石，亦受到許多因素的影響，諸如種族、環(huán)境、生理生化、飲食等因素，另外在尿液中存在著鹽類結(jié)晶形成的促進因子和抑制因子，結(jié)石的生成一方面是促進因子濃度太高，另一方面是抑制因子濃度太低，或是兩者皆有所導致。

本研究結(jié)果顯示，觀察組的結(jié)石排凈率高于對照組。提示葛根素可以明顯提高草酸鈣結(jié)石的排凈率，療效較理想。許多研究指出，高鈣尿是造成草酸鈣結(jié)石的重要危險因子。另外，尿液中尿酸分泌過多也是草酸鈣結(jié)晶形成的危險因子。將近三分之一草酸鈣結(jié)石的患者有尿液中尿酸分泌過多的現(xiàn)象。尿酸過多的原因有攝取過多的蛋白質(zhì)和內(nèi)生性的尿酸產(chǎn)生過多。本研究結(jié)果顯示，治療4 周后，兩組患者的尿鈣和尿草酸水平均下降，且觀察組患者的尿鈣和尿草酸水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示葛根素有降低尿鈣和尿草酸水平的作用。尿液中的骨橋蛋白在抑制草酸鈣結(jié)石晶體形成過程起到關(guān)鍵作用。Bouleftour W 等［5］學者在動物實驗中證實，葛根素對于草酸鈣結(jié)晶的形成、生長、聚集的形成扮演著重要的角色，能有效抑制腎臟草酸鈣結(jié)石的生成，并可以上調(diào)結(jié)石相關(guān)蛋白骨橋蛋白的表達。本研究結(jié)果顯示，治療4 周后，觀察組患者的尿骨橋蛋白表達量高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。提示葛根素可促進尿骨橋蛋白的表達。

綜上所述，葛根素可以明顯提高草酸鈣結(jié)石的排凈率，具體機制可能是通過降低尿鈣和尿草酸水平以及促進尿骨橋蛋白的表達實現(xiàn)的。