新型冠狀病毒肺炎相關(guān)心肌炎發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展

羅飛，李樹仁，郝瀟，白玉豪，苑可心，謝悅陶

目前，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）正在全球大流行，最初認(rèn)為嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）主要侵襲呼吸系統(tǒng)，隨著人們對(duì)該病研究的深入，目前發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2感染會(huì)影響人體的多個(gè)器官系統(tǒng)。臨床上經(jīng)常觀察到COVID-19患者的心肌損傷，占7%～28%［1-2］，而COVID-19患者引起的心肌炎占1.4%～7.2%［3］，致死率目前暫無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。COVID-19相關(guān)心肌炎在臨床上很容易被醫(yī)生遺漏，然而COVID-19引起心肌損傷以及進(jìn)展為心肌炎的機(jī)制及相關(guān)的病理生理改變目前仍是未知的。本文強(qiáng)調(diào)了對(duì)出現(xiàn)COVID-19癥狀的患者，關(guān)注COVID-19引起心肌炎的可能性，討論了COVID-19引起心肌炎的可能機(jī)制。

專家點(diǎn)評(píng)：

（1）最初嚴(yán)重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARSCOV-2）被認(rèn)為主要侵襲呼吸系統(tǒng)，隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)其可致全身多臟器受損，本文重點(diǎn)圍繞新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）患者心肌損傷病因之一：心肌炎，針對(duì)其背后的病理生理機(jī)制進(jìn)行較為系統(tǒng)的綜述，有助于增進(jìn)醫(yī)務(wù)人員及廣大民眾對(duì)COVID-19導(dǎo)致心肌損傷的認(rèn)識(shí)，進(jìn)而對(duì)臨床早期的診斷及科學(xué)的治療帶來一定的啟發(fā)。（2）COVID-19相關(guān)心肌炎的診斷目前仍是臨床上的一大挑戰(zhàn)，由于心臟MRI及心肌內(nèi)膜活檢的應(yīng)用受限，因此與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究資料相對(duì)不足，而本文的一些機(jī)制討論缺乏一定數(shù)量的基礎(chǔ)研究支持，這是本文的一大局限性。

1 COVID-19與心肌炎

COVID-19相關(guān)心肌損傷是指COVID-19確診或疑似患者中，出現(xiàn)心肌損傷標(biāo)志物〔心肌肌鈣蛋白I（cTnI）或心肌肌鈣蛋白T（cTnT）〕升高和/或降低超過第99位百分位上限，且無心肌缺血的臨床證據(jù)，可伴B型利鈉肽（BNP）或N末端B型利鈉肽原降低和/或升高［4］。心肌炎是一種影響心肌的炎性疾病，是由多種感染和非感染性因素引起的，涉及許多不同的病毒，其中由SARS-CoV-2引起的心肌炎稱為COVID-19相關(guān)心肌炎。

COVID-19患者的心臟是繼肺之后的次要目標(biāo)器官，有數(shù)據(jù)表明，在7%～28%的患者中可見肌鈣蛋白水平升高［1-2，5］。心肌損傷發(fā)生在相當(dāng)多的重癥COVID-19患者中，并與較差的預(yù)后密切相關(guān)［5］。COVID-19患者存在許多可能導(dǎo)致急性心肌損傷的原因，例如急性冠脈綜合征（ACS）、心肌炎、心力衰竭、低血壓或休克以及敗血癥［4］。重癥COVID-19患者會(huì)引起多臟器受累，一系列觀察研究［2，6］表明，重癥COVID-19住院患者中心肌受損的比例較高，一旦確定有心肌損傷，死亡率將接近51%［2］。一項(xiàng)針對(duì)武漢市44 672例確診COVID-19患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)，相關(guān)心肌炎占COVID-19患者的10%［1］。在另一項(xiàng)包含22份COVID-19陽性患者的研究中，總共統(tǒng)計(jì)了277例受試者的尸檢人群，COVID-19相關(guān)心肌炎的發(fā)生率在1.4%～7.2%［3］，其中在約47.8%的COVID-19患者中，至少有一項(xiàng)可能與COVID-19相關(guān)的急性心血管組織病理學(xué)改變，如大血管或微血管血栓、炎癥或管腔內(nèi)巨核細(xì)胞。在組織病理學(xué)上不同研究之間存在顯著差異，這表明觀察結(jié)果存在強(qiáng)烈偏倚，需要在未來研究中保持更大的一致性［3］。需要強(qiáng)調(diào)的是，大多數(shù)關(guān)于COVID-19相關(guān)心肌炎的研究中是在沒有心臟MRI或心肌內(nèi)膜活檢的前提下報(bào)道的。因組織學(xué)診斷的心內(nèi)膜活檢應(yīng)用受到限制，雖然在許多尸檢研究中已經(jīng)報(bào)告了許多不同的心血管組織病理學(xué)，但由于病例數(shù)相對(duì)有限，而心肌炎在很大程度上仍是依靠臨床診斷，因此尚不確定COVID-19患者中真正的心肌炎患病率。不過，從另一項(xiàng)研究報(bào)道中，發(fā)現(xiàn)SARS-CoV-2陽性患者康復(fù)2個(gè)多月后，存活者中有78%的人患有持續(xù)性心臟病，其中心肌炎占比達(dá)60%［7］。COVID-19患者呼吸系統(tǒng)受損的同時(shí)，心臟受損比例也較高，死亡率高，其中心肌炎是COVID-19患者心肌損傷的一大原因，探討COVID-19相關(guān)心肌炎的機(jī)制，將有助于降低總體死亡率。

2 SARS-CoV-2對(duì)心肌的直接損害作用

一個(gè)重要的假設(shè)機(jī)制是病毒本身直接侵襲心肌細(xì)胞，導(dǎo)致急性病毒性心肌炎。該假設(shè)基于以前的冠狀病毒感染（包括SARS-CoV-1）的觀察結(jié)果，其中記錄了病毒性心肌炎，并從受影響的心肌細(xì)胞中分離了病毒基因［8-9］。最終，先天性和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)被激活，兩者均負(fù)責(zé)促炎性細(xì)胞因子和趨化因子的釋放以及病毒的清除［10］。這也導(dǎo)致心肌細(xì)胞功能障礙以及隨后的心室收縮功能受損。病毒引起的心肌炎癥狀將完全消失或長期持續(xù)，這可能是由于感染的巨噬細(xì)胞遷移而對(duì)心肌細(xì)胞造成的直接損傷，正如通過嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）患者的尸檢樣本和當(dāng)前COVID-19患者通過心肌內(nèi)膜活檢中所觀察到心肌巨噬細(xì)胞浸潤一樣［11］。在COVID-19患者中觀察到的心臟損傷是直接由SARS-CoV-2感染引起還是間接由COVID-19的并發(fā)癥所引起目前尚不清楚，而且由于心內(nèi)膜活檢受采樣誤差的限制，再加之通常只有部分患者接受該檢查，因此，目前關(guān)于SARS-CoV-2對(duì)心肌的直接損害證據(jù)相對(duì)有限，未來期望出現(xiàn)更大規(guī)模心內(nèi)膜活檢及尸檢的相關(guān)心臟病理學(xué)證據(jù)，進(jìn)而明確SARS-CoV-2對(duì)心肌是否存在直接損害作用。

3 細(xì)胞因子風(fēng)暴

細(xì)胞因子是由免疫細(xì)胞及組織細(xì)胞分泌的在細(xì)胞間發(fā)揮調(diào)控作用的一類小分子可溶性蛋白質(zhì)，主要包括趨化因子、集落刺激因子、干擾素（IFN）、腫瘤壞死因子（TNF）等。細(xì)胞因子風(fēng)暴最早由FERRARA等［12］于1993年研究移植物抗宿主病時(shí)提出。當(dāng)機(jī)體免疫系統(tǒng)受到感染或非感染因素影響時(shí)，機(jī)體先后啟動(dòng)非特異性免疫應(yīng)答與特異性免疫應(yīng)答，機(jī)體免疫細(xì)胞可釋放多種促炎性細(xì)胞因子，例如白介素（IL）-1、IL-2、IL-6、IL-10、趨化因子、粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）、TNF-α等。這些促炎性細(xì)胞因子與巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞之間通過特定的正反饋機(jī)制，使免疫細(xì)胞及其相關(guān)的細(xì)胞因子在組織、器官中異常聚集、增多，從而形成細(xì)胞因子風(fēng)暴，造成機(jī)體單一或多臟器功能障礙。第一例經(jīng)活檢證實(shí)的病毒顆粒在心肌中的定位，具有冠狀病毒的典型形態(tài)和大小。雖然臨床表現(xiàn)提示為嚴(yán)重和壞死性急性心肌炎，但心內(nèi)膜活檢提示心肌低度炎癥和無明顯心肌細(xì)胞壞死，病理研究顯示低度間質(zhì)和心內(nèi)膜炎癥［13］。SALA等［14］報(bào)道了第一例經(jīng)心內(nèi)膜活檢確診的COVID-19相關(guān)心肌炎癥病例，尸檢研究表明心臟組織中有炎性浸潤，最普遍提出的假設(shè)是由于細(xì)胞因子風(fēng)暴引起的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)所致的心肌損傷［8］。在一項(xiàng)尸檢研究中已經(jīng)鑒定出包括巨噬細(xì)胞和CD4+T淋巴細(xì)胞在內(nèi)的大量細(xì)胞［15］。研究表明，重癥COVID-19患者的G-CSF、干擾素誘導(dǎo)蛋白-10（IP-10）、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、巨噬細(xì)胞炎性蛋白-1A（MIP-1A）和TNF-α水平較高［4］。SARS-CoV-2感染并造成心臟損傷的患者血漿中IL-6的水平明顯更高［16］。這些數(shù)據(jù)表明巨噬細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞在COVID-19相關(guān)心肌炎中起關(guān)鍵作用。由于T淋巴細(xì)胞活化與不適當(dāng)?shù)尼尫偶?xì)胞因子（如IL-6，IL-17等）之間的不平衡而引起的細(xì)胞因子風(fēng)暴，通過免疫調(diào)節(jié)療法中斷這種反饋回路已成為對(duì)抗嚴(yán)重COVID-19相關(guān)并發(fā)癥的常見治療策略。值得注意的是，在一項(xiàng)針對(duì)10例SARS-CoV-2感染的非裔美國人的尸檢研究中［17］，并未發(fā)現(xiàn)心肌炎，心臟的組織病理學(xué)檢查未見明顯的淋巴細(xì)胞浸潤，心肌切片也未顯示任何大面積或融合的心肌壞死區(qū)域，但在每個(gè)尸檢的心臟中發(fā)現(xiàn)單個(gè)心肌細(xì)胞壞死，在稀有區(qū)域發(fā)現(xiàn)淋巴細(xì)胞與變性心肌細(xì)胞相鄰，尚不確定該觀察是否代表病毒性心肌炎的早期表現(xiàn)。與前文提及的尸檢研究不同，在該10例非裔美國人的尸檢研究中，并未發(fā)現(xiàn)明顯的淋巴細(xì)胞浸潤，但存在灶性單細(xì)胞性心肌壞死，筆者認(rèn)為，該項(xiàng)研究尸檢數(shù)量相對(duì)較少、病理標(biāo)本采樣誤差、該種族人群的COVID-19相關(guān)心肌炎罕見等，可能解釋了該項(xiàng)尸檢研究中并未發(fā)現(xiàn)COVID-19相關(guān)心肌炎的表現(xiàn)，因此，后續(xù)仍需要進(jìn)一步的大規(guī)模尸檢研究來支持該假設(shè)。

針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴的機(jī)制，有學(xué)者正在針對(duì)IL-6受體單克隆抗體（托珠單抗）進(jìn)行一項(xiàng)多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究［18］，該試驗(yàn)招募了IL-6水平升高的COVID-19患者，發(fā)現(xiàn)托珠單抗可能對(duì)治療細(xì)胞因子風(fēng)暴綜合征有益，并有助于降低心肌炎發(fā)生率。托珠單抗是一種IL-6受體拮抗劑，在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療中更常用。根據(jù)多項(xiàng)證明其功效的研究，托珠單抗被批準(zhǔn)用于細(xì)胞因子釋放綜合征［19］。在一項(xiàng)包括15例患者的研究中，有11例患者在開始使用托珠單抗后7 d出現(xiàn)病情好轉(zhuǎn)或相對(duì)穩(wěn)定［20］。但是該研究僅納入了少數(shù)患者，且僅在治療后第7天報(bào)告了結(jié)局，因此，出現(xiàn)COVID-19相關(guān)心肌炎的患者，針對(duì)細(xì)胞因子風(fēng)暴機(jī)制的IL-6受體拮抗劑的治療效應(yīng)，需要在更大的研究人群及更長的觀察過程中作出有效與否的評(píng)價(jià)。

4 免疫介導(dǎo)作用

在免疫介導(dǎo)的心肌炎中，先天性和后天性免疫反應(yīng)均會(huì)導(dǎo)致心肌損傷，并伴有擴(kuò)張型心肌病的后遺癥。自身免疫介導(dǎo)的心肌炎可能是由于心肌細(xì)胞中隱性抗原的釋放而引起，這些抗原通常是在病毒介導(dǎo)的損傷后從免疫系統(tǒng)中逃逸出來［21］。當(dāng)病毒抗原逃避先天免疫系統(tǒng)時(shí)，其會(huì)復(fù)制并產(chǎn)生病毒相關(guān)蛋白，這些蛋白通過促進(jìn)細(xì)胞凋亡和壞死直接引起心肌損傷［22］。SARS-CoV-2可能通過類似于其他病毒病原體的途徑在人體中引起心肌炎［23］。中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS-CoV）利用一種稱為4a-輔助蛋白來損害心肌細(xì)胞，SARS-CoV可以通過非結(jié)構(gòu)蛋白-1（Nsp1）來增強(qiáng)其RNA翻譯。盡管使用類固醇治療了部分COVID-19相關(guān)心肌炎患者，但該種療法是否會(huì)比支持治療帶來更多的益處目前尚不清楚。沒有足夠的證據(jù)推薦對(duì)懷疑的COVID-19相關(guān)心肌炎進(jìn)行全身性免疫抑制治療，因?yàn)槠淇赡芗又嘏cCOVID-19相關(guān)的肺損傷［24-26］。

5 血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）與COVID-19相關(guān)心肌炎

此次COVID-19疫情，通過病毒基因序列對(duì)比發(fā)現(xiàn)，SARS-CoV-2是一種新的β-冠狀病毒［27］。SARS-CoV-2脂質(zhì)層外面有棘突蛋白（S蛋白）構(gòu)成的冠狀突起，故而將其命名為冠狀病毒。其利用S蛋白與靶細(xì)胞表面的特異性受體結(jié)合，進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)復(fù)制而引發(fā)感染。SRAS-CoV-2侵入宿主細(xì)胞除需要ACE2受體以外，還需要跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2），后者將通過酶切S蛋白來支持SARS-CoV-2對(duì)宿主細(xì)胞的感染。ACE2在所有組織中有表達(dá)，尤其是在Ⅱ型肺細(xì)胞、心臟、血管、腎臟中大量表達(dá)。在此基礎(chǔ)上，這些器官均是SARSCoV-2的潛在首選靶器官，這可以解釋COVID-19多器官受累的臨床表現(xiàn)。

ACE2于2000年發(fā)現(xiàn)，為腎素-血管緊張素系統(tǒng)的強(qiáng)力負(fù)性調(diào)節(jié)因子，是由805個(gè)氨基酸組成的具有單一胞外催化結(jié)構(gòu)域的I型跨膜糖蛋白，屬于金屬蛋白酶的M2家族，利用鋅催化反應(yīng)，滅活血管緊張素Ⅱ（AngⅡ），并產(chǎn)生血管緊張素1～7（Ang1～7）。ACE2還可先裂解血管緊張素Ⅰ（AngⅠ）產(chǎn)生為無活性的Ang1～9，再通過ACE或其他肽酶轉(zhuǎn)化為Ang1～7。腎素將肝臟產(chǎn)生的血管緊張素原裂解為AngⅠ，ACE將AngⅠ轉(zhuǎn)化為AngⅡ，AngⅡ與其主要受體—血管緊張素Ⅱ受體Ⅰ型（AT1R）結(jié)合產(chǎn)生廣泛生物學(xué)效應(yīng)，目前已知，ACE-AngⅡ-AT1R軸主要引起縮血管、升壓、促炎、促凋亡、促增殖、促纖維化等一系列心血管損傷作用［28-30］。ACE2最主要的功能是降解AngⅡ生成生物活性完全相反的Ang1～7。Ang1～7與其特異性Mas受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)效應(yīng)。ACE2、Ang1～7、MasR軸主要引起舒血管、降壓、抗炎、抗凋亡、抗增殖、抗纖維化、抗動(dòng)脈粥樣硬化等一系列心血管保護(hù)作用［30］（見圖1）。

圖1 ACE、AngⅡ、AT1軸和ACE2、Ang1～7、MasR軸的代謝途徑Figure 1 Metabolic pathways of ACE，AngⅡ，AT1 axis and ACE2，Ang1-7，MASR axis

與其他SARS-CoV相比，SARS-CoV-2結(jié)合位點(diǎn)的結(jié)構(gòu)更為緊密，結(jié)合之后穩(wěn)定性更高，并且與ACE2受體的結(jié)合力顯著增強(qiáng)［31-33］。因此，SARS-CoV-2感染，顯著下調(diào)了ACE2的表達(dá)，進(jìn)而引起AngⅡ升高、Ang1～7下降，ACEAngⅡ-AT1R軸引起的心血管損害作用相對(duì)活躍，最終引起全身微血管收縮、內(nèi)皮損傷、血液成分外滲、微血管血栓形成以及心肌缺血、灶性心肌細(xì)胞壞死。最近報(bào)道的研究也持有相似的觀點(diǎn)，即COVID-19患者易出現(xiàn)凝血障礙相關(guān)疾病，包括肺栓塞，靜脈、動(dòng)脈和微血管血栓等。COVID-19患者高凝狀態(tài)的機(jī)制仍未完全闡明，目前的數(shù)據(jù)表明，SARS-CoV-2可以感染內(nèi)皮細(xì)胞，引起相關(guān)的免疫反應(yīng)和伴隨的炎性通路的激活，導(dǎo)致內(nèi)皮調(diào)節(jié)紊亂、白細(xì)胞激活、細(xì)胞外中性粒細(xì)胞聚集、補(bǔ)體沉積，以及血小板的激活和消耗等［34］（見圖2）。

圖2 COVID-19患者高凝狀態(tài)的可能機(jī)制Figure 2 Possible mechanisms of hypercoagulability in COVID-19 patients

COVID-19患者常出現(xiàn)多器官受累表現(xiàn)，而ACE2在所有組織中有表達(dá)，因此，COVID-19患者出現(xiàn)心肌炎可能機(jī)制是：SARS-CoV-2利用S蛋白與心肌表面的ACE2結(jié)合，進(jìn)入心肌細(xì)胞引發(fā)感染造成損害。再結(jié)合上述可能機(jī)制，SARSCoV-2侵襲心肌細(xì)胞后，一方面直接造成心肌損害，另一方面，SARS-CoV-2感染誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生免疫反應(yīng)，使心肌細(xì)胞內(nèi)的抗原在病毒介導(dǎo)的損傷后從免疫系統(tǒng)中逃逸出來造成損害，最終引發(fā)心肌炎。當(dāng)然，本團(tuán)隊(duì)認(rèn)為，上述所有機(jī)制有可能重疊在一起發(fā)揮作用。未來需要大量基礎(chǔ)研究來更好地深入探討COVID-19相關(guān)心肌炎的機(jī)制。

6 其他可能機(jī)制

由于COVID-19患者既往心臟情況不明，可能患有潛在的醫(yī)學(xué)疾病，例如患者可能存在誘發(fā)急性心肌炎的另一種病毒感染的情況。心肌炎常見其他病毒包括腸道病毒（尤其柯薩奇B病毒）、腺病毒、巨細(xì)胞病毒、EB病毒和流感病毒等?；蛘呋颊呒韧嬖诓环€(wěn)定斑塊，上述失衡的免疫系統(tǒng)反應(yīng)也可能導(dǎo)致斑塊不穩(wěn)定，并最終促進(jìn)ACS的發(fā)展。其他可能的機(jī)制包括繼發(fā)于高凝狀態(tài)和內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙導(dǎo)致的血栓形成，微血管損傷，以及供氧不匹配引起的心肌損傷，最終出現(xiàn)心肌炎。

心肌炎在COVID-19患者中并不罕見，但其病理生理機(jī)制仍是推測(cè)性的?？赡苁荢ARS-CoV-2感染直接導(dǎo)致心肌細(xì)胞損傷及免疫介導(dǎo)的細(xì)胞毒性的組合，也可能是細(xì)胞因子風(fēng)暴的出現(xiàn)加劇這種情況。關(guān)于SARS-CoV-2引起的心肌炎的文獻(xiàn)相對(duì)較少，而心內(nèi)膜活檢的應(yīng)用以及尸體解剖的研究受到限制，使得研究人員對(duì)COVID-19相關(guān)心肌炎及其可能涉及到的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行廣泛的研究已成為當(dāng)前一大挑戰(zhàn)。盡管如此，臨床醫(yī)生仍應(yīng)保持警惕，一旦出現(xiàn)疑似COVID-19相關(guān)心肌炎，臨床醫(yī)師應(yīng)提供及時(shí)的監(jiān)測(cè)和治療。

7 小結(jié)

由SARS-CoV-2引起的心肌炎與COVID-19患者的較高死亡率直接相關(guān)，其很容易導(dǎo)致COVID-19患者迅速惡化。SARS-CoV-2通過引起心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變而損害心臟。因此，在大流行期間，臨床醫(yī)生應(yīng)該非常警惕COVID-19患者相關(guān)心肌炎的可能性，因?yàn)樵缙诘脑\斷和科學(xué)的治療可能會(huì)挽救更多患者的生命。專注了解COVID-19相關(guān)心肌炎的可能病理機(jī)制，對(duì)早期的診斷、科學(xué)的治療具有重要的意義。

作者貢獻(xiàn)：羅飛、李樹仁、白玉豪進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；羅飛負(fù)責(zé)撰寫論文、文獻(xiàn)和資料的收集及整理；郝瀟、謝悅陶進(jìn)行論文修訂；苑可心負(fù)責(zé)文章的英文修訂；李樹仁負(fù)責(zé)文章質(zhì)量的控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“COVID-19”“myocarditis”“SARS-CoV-2”“Cardiac injury”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed并手工檢索納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)；閱讀摘要及全文后納入與本文主題相關(guān)的文獻(xiàn)，排除信息量太少等無法有效參考的文獻(xiàn)。