兒童自身免疫性癲癇腦病預(yù)后的研究進(jìn)展

張凱，盧紅茹，孫素真

自身免疫性癲癇腦病（autoimmune epileptic encephalopathy，AEE）是由于自身抗體與大腦正常發(fā)育和功能相關(guān)的蛋白質(zhì)結(jié)合，從而導(dǎo)致癲癇發(fā)作，可同時(shí)伴有其他神經(jīng)功能障礙或精神癥狀，如認(rèn)知障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、自主神經(jīng)功能障礙等［1］。與自身免疫性癲癇相關(guān)的神經(jīng)元靶點(diǎn)有很多，有針對(duì)神經(jīng)突觸的相關(guān)蛋白的靶點(diǎn)，如NMDA受體、GABA受體等；有針對(duì)髓鞘上的相關(guān)蛋白的靶點(diǎn)，如髓鞘少突膠質(zhì)細(xì)胞糖蛋白（myelin oligodendrocyte glycoprotein antibodies，MOG）等。作用的靶點(diǎn)不同將會(huì)產(chǎn)生不同的臨床癥狀，引起不同的后遺癥［2］。對(duì)于兒童AEE預(yù)后的評(píng)估方案主要有改良的Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）和兒童腦功能分類量表（Pediatric Cerebral Performance Category Sxale，PCPC）。通過(guò)量表評(píng)估提示大多數(shù)患兒預(yù)后良好，但有研究顯示部分患兒存在學(xué)習(xí)能力下降、認(rèn)知功能障礙等后遺癥，然而在量表中沒(méi)有明顯的體現(xiàn)。因此本文主要從AEE的預(yù)后方面進(jìn)行綜述，為臨床醫(yī)師早期隨訪、識(shí)別及預(yù)防提供一定的理論基礎(chǔ)。

1 抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎

1.1 抗N-甲基-D-天門冬氨酸受體腦炎（抗NMDAR腦炎） 抗NMDAR腦炎是最常見(jiàn)的自身免疫性腦炎，2007年DALMAU等［3］在12名患有卵巢畸胎瘤的女性患者中發(fā)現(xiàn)并首次報(bào)道了抗NMDAR腦炎病例，是現(xiàn)今公認(rèn)的引起AEE的最常見(jiàn)原因，該病在不同性別、各年齡段均可發(fā)病。據(jù)統(tǒng)計(jì)全世界每10萬(wàn)人中約有0.85人因抗NMDAR腦炎導(dǎo)致AEE，且其中兒童病例占1/3以上［4］?？筃MDAR腦炎臨床癥狀主要有癲癇發(fā)作、精神行為異常、認(rèn)知障礙和語(yǔ)言障礙等，在兒童中主要表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、行為異常及煩躁易怒等，因此在較小的兒童中常被誤診為神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育障礙［5］。目前診斷抗NMDAR腦炎主要通過(guò)臨床癥狀和自身免疫抗體的檢測(cè)；腦電圖通常為局灶性或彌漫性慢波，伴或不伴癇樣放電，約有90%的患者會(huì)出現(xiàn)δ刷；影像學(xué)檢查中約1/3的患者M(jìn)RI有異常，通常表現(xiàn)為T2或flair像上的高信號(hào)，主要累及海馬、基底神經(jīng)節(jié)和島葉［6］。但有研究顯示上述輔助檢查通常與患者的預(yù)后無(wú)明顯關(guān)系［7］。

由抗NMDAR腦炎引起AEE的一線治療方案通常為類固醇激素、免疫球蛋白和血漿置換。經(jīng)規(guī)范的一線治療后臨床癥狀無(wú)明顯改善者可使用利妥昔單抗、氨甲蝶呤及環(huán)磷酰胺等藥物進(jìn)行二線治療［8］。根據(jù)患者病情不同后期可使用合適的免疫抑制劑進(jìn)行長(zhǎng)期治療，但長(zhǎng)期治療中免疫抑制劑最佳的持續(xù)時(shí)間尚不明確。有研究顯示在兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)的自身免疫性疾病中早期使用利妥昔單抗可有效改善患兒的認(rèn)知［9］。但目前尚無(wú)臨床研究比較僅用一線治療和一線治療聯(lián)合利妥昔單抗兩種治療方案對(duì)兒童AEE預(yù)后的影響。

目前評(píng)估AEE患兒預(yù)后的標(biāo)準(zhǔn)通常為mRS（見(jiàn)表1）和PCPC（見(jiàn)表2）評(píng)分。mRS評(píng)分≤2分可視為預(yù)后良好，即輕度殘疾，不能完成所有的日?；顒?dòng)，但日常生活能夠自理［10］。PCPC評(píng)分1～3級(jí)可認(rèn)為預(yù)后良好，即中度腦功能異?；驓埣?，能獨(dú)立生活，但存在中度神經(jīng)系統(tǒng)功能缺陷［11］。根據(jù)mRS、PCPC評(píng)分，85%的患兒出院時(shí)可評(píng)為預(yù)后良好，但一項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)AEE患者中的成人和兒童分別通過(guò)適應(yīng)性行為評(píng)估系統(tǒng)（ABAS-3）進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)成人可快速達(dá)到正常人水平，而相同時(shí)間段內(nèi)兒童的評(píng)分普遍偏低［12］。原因可能為mRS和PCPC多重視神經(jīng)功能障礙的評(píng)估，忽略了對(duì)認(rèn)知和記憶力等的評(píng)估。兒童AEE可能會(huì)導(dǎo)致認(rèn)知和記憶力的長(zhǎng)期受損，而在早期無(wú)法發(fā)現(xiàn)，后期認(rèn)知逐漸影響適應(yīng)性行為才被發(fā)現(xiàn)［13］。在一項(xiàng)回顧性研究中對(duì)抗NMDAR腦炎患兒的長(zhǎng)期預(yù)后進(jìn)行統(tǒng)計(jì)顯示，多數(shù)患兒會(huì)長(zhǎng)期伴有認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)能力下降、注意力不集中及語(yǔ)言障礙等癥狀，這些患兒后期的注意力、短期記憶及語(yǔ)言速度等方面的評(píng)分均比正常兒童低，而這些患兒在出院前進(jìn)行mRS和PCPC評(píng)估，均為預(yù)后良好［14］。一項(xiàng)抗NMDAR腦炎患兒的前瞻性研究，通過(guò)對(duì)患兒每3個(gè)月進(jìn)行一次神經(jīng)精神病學(xué)量表（Neuropsychiatric Inventory，NPI）或者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal Cognitive Assessment，MoCA）評(píng)估，發(fā)現(xiàn)約有97.5%的患兒會(huì)在急性發(fā)作期出現(xiàn)嚴(yán)重的認(rèn)知障礙和神經(jīng)精神癥狀，通過(guò)2年的隨訪發(fā)現(xiàn)，認(rèn)知功能障礙的患兒比例不斷下降，最后仍有7.8%的患兒因認(rèn)知障礙無(wú)法完成學(xué)習(xí)或者復(fù)雜的工作等，與發(fā)病之前比較患兒的社會(huì)適應(yīng)能力明顯下降，在NPI的12種精神神經(jīng)癥狀中，易怒表現(xiàn)的最為普遍和持久［15］。因此對(duì)AEE患兒進(jìn)行早期的認(rèn)知評(píng)估及干預(yù)是治療的必要因素。在國(guó)內(nèi)有一項(xiàng)關(guān)于15名抗NMDAR腦炎患兒認(rèn)知損害的研究顯示，通過(guò)分別對(duì)抗NMDAR腦炎患兒和健康兒童進(jìn)行MoCA評(píng)估，發(fā)現(xiàn)抗NMDAR腦炎患兒在記憶、注意、語(yǔ)言及執(zhí)行功能方面均低于健康兒童，而在臨床癥狀、生活能力及精神情緒方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［16］。這再次證實(shí)了mRS和PCPC不適于兒童預(yù)后的評(píng)估，該評(píng)估方案不能完整地評(píng)估患兒的恢復(fù)情況。有前瞻性隊(duì)列研究顯示，在一群發(fā)病早期存在癲癇發(fā)作、語(yǔ)言障礙、行為異常、認(rèn)知障礙的患兒中，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的治療方案治療后進(jìn)行隨訪發(fā)現(xiàn)，患兒均可達(dá)到評(píng)分中的預(yù)后良好水平，但超過(guò)一半的患兒卻遺留了認(rèn)知障礙、語(yǔ)言障礙和記憶力減退等后遺癥，但這些均不能通過(guò)mRS和PCPC評(píng)估發(fā)現(xiàn)［17］。近幾年文獻(xiàn)中提到抗NMDAR腦炎的一年功能狀態(tài)評(píng)分（The anti-NMDAR Encephalitis One-Year Functional Status score，NEOS），可以預(yù)測(cè)發(fā)病1年時(shí)的疾病嚴(yán)重程度和神經(jīng)功能，該方法是通過(guò)回顧132例抗NMDAR腦炎患者1年的詳細(xì)資料，進(jìn)行Logistic回歸分析而得到的評(píng)估患者預(yù)后功能恢復(fù)狀況的評(píng)分方案，但該評(píng)分方案依然是通過(guò)mRS評(píng)估1年后患者的神經(jīng)功能，未將認(rèn)知、語(yǔ)言及記憶力等包括在內(nèi)［18］。而兒童正處于人生學(xué)習(xí)和認(rèn)知的關(guān)鍵時(shí)期，因此能否結(jié)合認(rèn)知、學(xué)習(xí)能力、語(yǔ)言交流能力等因素為AEE患兒預(yù)后設(shè)定一套特定的評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)；能否通過(guò)前瞻性研究確定哪些AEE患兒會(huì)遺留后遺癥；以及能否進(jìn)行早期干預(yù)，這是目前亟待解決的問(wèn)題。

表1 改良的Rankin量表Table 1 Modified Rankin Scale（mRS）

表2 兒童腦功能分類量表Table 2 Pediatric Cerebral Performance Category Scale

1.2 其他抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎 近年來(lái)AEE的新靶點(diǎn)也在逐漸被發(fā)掘，一項(xiàng)對(duì)癲癇病?？漆t(yī)院的既往診斷和新近診斷的癲癇患者的統(tǒng)計(jì)顯示，約有10%的癲癇患者可歸類于AEE，在癲癇患者的血清中，11%檢測(cè)出有一種或多種抗體，其中抗VGKC抗體占5%，抗GlyR抗體占3%，抗GAD抗體和抗NMDAR抗體各占1.7%［19］。新的靶點(diǎn)也在逐漸被發(fā)現(xiàn)，如2019年由MANDEL-BREHM等［20］發(fā)現(xiàn)的精原細(xì)胞瘤相關(guān)副腫瘤性腦炎中的抗Kelch樣蛋白11（KLHL11）抗體，可表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、睡眠障礙、認(rèn)知障礙等中樞神經(jīng)興奮的癥狀。常見(jiàn)的與AEE患兒有關(guān)的抗體還有抗GABA腦炎、抗LGI1腦炎、抗AMPA腦炎等。

GABA受體廣泛分布于腦和脊髓，抗GABA腦炎主要是針對(duì)GABA受體中的α1、β3和γ2亞基的抗體［21］。抗GABA腦炎患者在早期即可出現(xiàn)難治性癲癇，可伴有近事記憶障礙、認(rèn)知障礙、精神行為異常等，并伴有多灶性皮質(zhì)-皮質(zhì)下MRI異常，兒童的抗GABA腦炎主要與中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染相關(guān)，而成人的抗GABA腦炎與腫瘤關(guān)系密切［22］。一項(xiàng)關(guān)于26例抗GABA腦炎患者的回顧性研究顯示，兒童更易出現(xiàn)全面性癲癇發(fā)作和運(yùn)動(dòng)障礙，且經(jīng)過(guò)治療后兒童更容易遺留記憶力障礙的后遺癥［23］。在我國(guó)的一項(xiàng)關(guān)于28例抗GABA腦炎患者的前瞻性隊(duì)列研究中，通過(guò)對(duì)抗GABA腦炎患兒每3個(gè)月進(jìn)行mRS評(píng)估，發(fā)現(xiàn)短期內(nèi)的死亡大多是由于嚴(yán)重的感染，長(zhǎng)期的死亡多為腫瘤導(dǎo)致，因此對(duì)抗GABA腦炎患兒感染及腫瘤的早期診斷及治療對(duì)提高患兒的生存率有重要意義［24］。且有研究報(bào)告抗GABA腦炎與熱性感染相關(guān)癲癇綜合征（febrile infection-related epilepsy syndrome，F(xiàn)IRES）有密切的關(guān)系，F(xiàn)IRES是影響兒童健康最嚴(yán)重的、不可逆的、AEE中的一種，首發(fā)癥狀為急性發(fā)熱，數(shù)天后開始出現(xiàn)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。FIRES的后遺癥是耐藥的癲癇持續(xù)狀態(tài)。目前對(duì)于FIRES的病因尚不清楚，但普遍認(rèn)為與自身免疫相關(guān)［25］。抗GABA腦炎通過(guò)免疫療法通常預(yù)后良好，但仍有部分患者會(huì)遺留嚴(yán)重的永久性神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥和腦萎縮等［26］。目前尚無(wú)研究表明抗GABA腦炎兒童與成人預(yù)后的區(qū)別，也無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道關(guān)于預(yù)測(cè)抗GABA腦炎未來(lái)是否遺留后遺癥的相關(guān)指標(biāo)。

抗LGI1腦炎的臨床表現(xiàn)多樣，但多數(shù)患者會(huì)出現(xiàn)以面-臂肌張力障礙為主的特異性癥狀以及癲癇發(fā)作，通過(guò)治療癲癇發(fā)作恢復(fù)較早，但有部分患者會(huì)遺留記憶缺失、淡漠及注意力不集中等后遺癥，且兒童較成人恢復(fù)更慢［27］。Caspr2抗體陽(yáng)性的自身免疫性腦炎比較罕見(jiàn)，其臨床癥狀主要為邊緣性腦炎和莫旺綜合征，目前抗Caspr2抗體腦炎主要見(jiàn)于老年人，對(duì)于兒童病例和預(yù)后的報(bào)道暫缺乏。目前關(guān)于抗LGI1腦炎、抗Caspr2抗體腦炎和其他抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎的兒童病例報(bào)道相對(duì)較少，其治療、預(yù)后和后遺癥評(píng)估仍有待進(jìn)一步探究。

2 抗髓鞘上的相關(guān)蛋白腦炎

MOG抗體相關(guān)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變是最常見(jiàn)的抗髓鞘上的相關(guān)蛋白腦炎［28］。其中急性播散性腦脊髓炎（acute disseminated encephalomyelitis，ADEM）是兒童中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘病變的主要表現(xiàn)［29］。ADEM為急性或亞急性起病，腦白質(zhì)大范圍損害，伴腦病的多種神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，ADEM患者病情輕重與炎癥脫髓鞘累及部位有關(guān)，以急性腦病伴多灶性神經(jīng)功能障礙為主要臨床特征，通常認(rèn)為大多數(shù)ADEM為單相病程，多在感染后發(fā)生，臨床表現(xiàn)多種多樣，病初常有發(fā)熱、頭痛、嘔吐等非特異性表現(xiàn)。隨著病情進(jìn)展，患者逐漸出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，如共濟(jì)失調(diào)、錐體束征、腦神經(jīng)損害、急性偏癱、驚厥及言語(yǔ)障礙等［30］。MRI主要表現(xiàn)為皮質(zhì)下腦白質(zhì)多發(fā)性、散在非對(duì)稱性長(zhǎng)T2信號(hào)［31］。當(dāng)前的治療方法通常為免疫療法，但是容易復(fù)發(fā)。研究顯示經(jīng)過(guò)規(guī)范的免疫治療，通過(guò)mRS和PCPC評(píng)估，有57%～89%的患者預(yù)后良好，可完全恢復(fù)正常，僅有小部分患者會(huì)復(fù)發(fā)或遺留癲癇、視力障礙、頭痛等后遺癥［32］。但有調(diào)查顯示約有43%的患兒經(jīng)過(guò)治療后會(huì)存在認(rèn)知障礙和學(xué)習(xí)能力下降的問(wèn)題，且首次發(fā)病在5歲以下的患兒更容易出現(xiàn)認(rèn)知障礙［33］。早在2003年時(shí)即有學(xué)者通過(guò)對(duì)ADEM患兒進(jìn)行結(jié)構(gòu)化神經(jīng)系統(tǒng)評(píng)估、NPI評(píng)估及顱腦MRI檢查評(píng)估預(yù)后，發(fā)現(xiàn)ADEM患兒即使顱腦MRI正常，但仍有認(rèn)知缺陷，且大多數(shù)患兒可能有持續(xù)性認(rèn)知功能障礙的風(fēng)險(xiǎn)，特別是在視覺(jué)空間及視覺(jué)運(yùn)動(dòng)方面的認(rèn)知能力較差［34］。這些通過(guò)mRS和PCPC均不能進(jìn)行早期評(píng)估。

MOG是一種僅表達(dá)于髓鞘和少突膠質(zhì)細(xì)胞膜最外層的糖蛋白，含量極低，MOG的功能目前尚不明確。但有研究顯示，MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒更容易出現(xiàn)癲癇發(fā)作和腦病的癥狀，且MOG抗體轉(zhuǎn)陰性慢者更容易復(fù)發(fā)［35］。有30%的MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒會(huì)在2年內(nèi)復(fù)發(fā)，但尚無(wú)臨床研究探究哪一部分患兒更容易復(fù)發(fā)。有一項(xiàng)兒童與成人ADEM患者預(yù)后的前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒出現(xiàn)癲癇發(fā)作的概率更大，且容易發(fā)展為長(zhǎng)期的AEE［36］。一項(xiàng)英國(guó)多中心的關(guān)于MOG抗體陽(yáng)性的兒童ADEM患者的研究也證實(shí)了這一觀點(diǎn)，研究顯示約有一半MOG抗體陽(yáng)性的ADEM患兒發(fā)展為長(zhǎng)期的AEE［37］。但是通過(guò)mRS和PCPC無(wú)法評(píng)估患兒是否會(huì)復(fù)發(fā)以及出現(xiàn)癲癇發(fā)作及認(rèn)知障礙。兒童處于認(rèn)知和學(xué)習(xí)的關(guān)鍵時(shí)期，出現(xiàn)認(rèn)知障礙癥狀時(shí)通常較晚。因此能否通過(guò)早期臨床癥狀及輔助檢查預(yù)判患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；能否通過(guò)新的評(píng)估方法早期評(píng)估患兒的認(rèn)知能力；能否進(jìn)行早期干預(yù)以降低患兒遺留后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)，這些均是現(xiàn)今需要解決的問(wèn)題。

3 新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)（new-onset refractory status epilepticus，NORSE）

NORSE是新近提出來(lái)的一種臨床表現(xiàn)，而不是一個(gè)特異性的診斷，是指在無(wú)癲癇病史或其他現(xiàn)存相關(guān)神經(jīng)系統(tǒng)疾病的患者中，首次出現(xiàn)無(wú)明顯病因的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)。有研究顯示約有半數(shù)的NORSE患者的病因可能為自身免疫因素，臨床研究顯示通過(guò)免疫治療對(duì)NORSE患者的難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)控制效果明顯優(yōu)于傳統(tǒng)的抗癲癇藥，但是目前對(duì)于NORSE患者的免疫治療方案仍有爭(zhēng)議［38］。一項(xiàng)包含130例NORSE患者的研究中顯示，約有20%的患者會(huì)在醫(yī)院死亡，但在存活的患者中出院時(shí)約有80%的mRS評(píng)分為0～3分，但有90%的患者會(huì)反復(fù)出現(xiàn)癲癇發(fā)作［39］。在關(guān)于小兒新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，死亡率為3.8%，經(jīng)過(guò)6年的隨訪，29.1%的患兒有明顯的認(rèn)知障礙，20.0%的患兒會(huì)出現(xiàn)學(xué)習(xí)障礙、記憶力障礙、行為障礙等問(wèn)題，但這些患兒通過(guò)mRS和PCPC評(píng)估均在預(yù)后良好等級(jí)［40］。因此亟需一項(xiàng)早期判斷AEE患兒未來(lái)出現(xiàn)癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙、學(xué)習(xí)障礙、記憶障礙等后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估量表。

4 展望

縱觀目前AEE治療方案及預(yù)后的研究現(xiàn)狀，AEE的預(yù)后評(píng)估、后遺癥的預(yù)防和治療仍是亟需解決的問(wèn)題。迄今為止，關(guān)于兒童AEE的神經(jīng)發(fā)育結(jié)局的臨床特征及輔助檢查結(jié)果尚無(wú)文獻(xiàn)報(bào)道。雖然臨床研究顯示AEE患兒較成人更容易遺留認(rèn)知功能障礙的后遺癥，但是仍無(wú)研究表明初次發(fā)病年齡段與復(fù)發(fā)、后遺癥的確切關(guān)系。未來(lái)應(yīng)該通過(guò)多中心的前瞻性觀察性研究，以期觀察早期臨床癥狀及輔助檢查對(duì)AEE患兒將來(lái)復(fù)發(fā)及出現(xiàn)后遺癥的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期評(píng)估，早期確定可能存在長(zhǎng)久認(rèn)知功能障礙的患兒，以采取及時(shí)有效的治療干預(yù)，提高AEE患兒的生活質(zhì)量。

作者貢獻(xiàn)：張凱負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)、資料收集整理、撰寫論文；盧紅茹負(fù)責(zé)英文的修訂、資料收集；孫素真進(jìn)行質(zhì)量控制及審校，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

本文以“自身免疫相關(guān)癲癇、抗神經(jīng)突觸相關(guān)蛋白腦炎、抗髓鞘上的相關(guān)蛋白腦炎、新發(fā)難治性癲癇持續(xù)狀態(tài)、評(píng)估方法、認(rèn)知功能、預(yù)后、進(jìn)展”“Autoimmune epileptic encephalopathy、Anti-synaptic-associated protein encephalitis、Anti-myelin related protein encephalitis、New-onset refractory status epilepticus、Evaluation method、Cognitive function、Prognosis、Review”為中英文關(guān)鍵詞，檢索中國(guó)知網(wǎng)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、PubMed。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：自身免疫相關(guān)癲癇的臨床研究、基礎(chǔ)研究及文獻(xiàn)研究；文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：重復(fù)報(bào)道、質(zhì)量較差及較陳舊文獻(xiàn)。