交叉學科助力腦疾病精準診療

肖貞林

為提高人們對自閉癥患者和相關研究與診斷的關注，2007年12月，聯(lián)合國大會通過決議，從2008年起，將每年的4月2日定為“世界自閉癥關注日”?；蛟S很多人覺得自閉癥離我們很遠，但事實上，情況可能比我們想象得更糟。據(jù)《中國自閉癥教育康復行業(yè)發(fā)展狀況報告》數(shù)據(jù)顯示，目前中國已約有超1000萬自閉癥譜系障礙人群，其中12歲以下的兒童約有200多萬。因為病因不明和社會偏見，很多自閉癥孩子并不能健康地成長。不僅如此，這類腦疾病也給家庭和社會帶來了巨大的負擔。為了解決這一社會難題，無數(shù)醫(yī)學工作者、科技工作者嘔心瀝血，不斷探索診療之法。中南大學湘雅醫(yī)院特聘研究員李津臣博士就是這眾多科技工作者中的一員。

責任催生夢想

李津臣處事遵循四個字“靜心、盡心”。他希望在保證效率的前提下，能靜下心來把每件事做好，做到位。事實上，從技術創(chuàng)新到平臺建設再到人才培養(yǎng)，李津臣自踏入腦疾病領域便一路發(fā)力，利用多項前沿交叉技術，不斷探索腦疾病遺傳機制，誓要為患者減輕精神和經(jīng)濟壓力。

“腦疾病帶來的痛苦與負擔，很多時候并不亞于癌癥?！弊鳛槟X疾病醫(yī)學遺傳學研究的青年科技工作者，李津臣更能理解疾病的頑固和患者的痛苦。他解釋說，“大多情況下，我們通常不理解抑郁癥病人為什么想不開，自閉癥患者為什么不跟人交流。但是從患者角度來說，因為腦發(fā)育的異常，腦結(jié)構(gòu)的微觀差異，不是他們不想，而是他們辦不到?！边@種無助的解釋，讓李津臣的心猛地一揪。

李津臣1989年出生于重慶，從小成績優(yōu)異的他原本心儀重慶大學物理學專業(yè)，但由于高考遭遇“滑鐵盧”，最終被調(diào)劑到重慶郵電大學生物信息學專業(yè)。在本科學習過程中，他逐漸認識到自己所學的專業(yè)，是一門將生命科學和計算機科學相結(jié)合的新興交叉學科，應用前景廣闊。不僅如此，專業(yè)對人類生命健康的重要性，激發(fā)了他為醫(yī)學貢獻力量的決心，“所以我就想堅持在該領域走下去”。

然而，相較于癌癥來說，腦疾病從業(yè)人員顯得人員單薄，在社會大眾中的認知也相對較低。不僅如此，國際形勢也不容樂觀。李津臣分析說，國內(nèi)各行各業(yè)都存在“卡脖子”技術，在生命領域和醫(yī)學領域顯得尤為突出。醫(yī)院大部分大型設備都是進口，實驗所需的大部分核心試劑也都是國外生產(chǎn)的。如果美國對中國的醫(yī)療器械進行封禁，那后果也將不堪設想?！八赃@就需要我們青年科技工作者在這條路上堅定不移地走下去，我們不走，誰來走？”

李津臣

他進一步分析說，和國外相比，我國腦疾病的臨床診療及醫(yī)學遺傳學研究起步較晚，目前面臨諸多挑戰(zhàn)。自閉癥、抑郁癥、老年癡呆、帕金森病等腦疾病，致殘率高，危害性大，絕大部分患者需要終身監(jiān)護，這為家庭和社會帶來了沉重的負擔。“所以我想為該領域盡綿薄之力，希望我們做出的一點研究成果，能夠幫助到部分患者及其家屬。”

確定了研究方向之后，李津臣在專業(yè)學習上更加用心。在大學導師舒坤賢教授、研究生導師孫中生研究員以及夏昆研究員的幫助和指導下，李津臣在生物信息學高地上一路跋涉，經(jīng)過10余年鉆研，在重慶郵電大學和溫州醫(yī)科大學，他先后獲得生物信息學學士學位和遺傳學碩士學位，最后獲得中南大學遺傳學博士學位，不斷積累自己在生物信息學、醫(yī)學遺傳學和腦疾病領域的學識和經(jīng)驗，力求從基因?qū)用嫣骄砍Ｒ娔X疾病發(fā)生發(fā)展的內(nèi)在原因和本質(zhì)規(guī)律，為臨床上早期識別、早期診療、精準用藥、精準干預提供科學依據(jù)。

博士畢業(yè)后，李津臣進入中南大學湘雅醫(yī)院工作，不斷利用生物信息學、基因組學等方法，為腦疾病致病機制和精準診療的研究貢獻力量。同時，他還組建了醫(yī)學生物信息學與復雜疾病課題組（http：//genemed.tech/lilab/home），希望在拓展自己研究領域的同時，培養(yǎng)出一批能夠?qū)⑸镄畔W相關方法應用到復雜疾病研究的研究生和青年學者，為醫(yī)學和生命科學進步儲備人才力量。

為自閉癥診治帶來曙光

從科學研究層面來說，腦疾病是一大類由于神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)生病變引起機能障礙或大腦功能紊亂造成精神失常的重大疾病，面臨的挑戰(zhàn)或許比癌癥更加嚴酷。大量研究表明，常見腦疾病具有較高或極高的遺傳度，其發(fā)病風險同基因變異密切相關。因此準確鑒定自閉癥等腦疾病致病突變和候選基因，是探究其致病機制，推進腦疾病精準診療的首要工作。

基于此，多年來，李津臣所在團隊圍繞基因突變檢測、致病性評估、候選基因鑒定、基因功能解讀、專病數(shù)據(jù)庫等多個層次開發(fā)了系列生物信息分析工具與數(shù)據(jù)庫，為復雜遺傳疾病的精準醫(yī)學研究提供數(shù)據(jù)保障和方法學支撐。

團隊合影

從基因組和表型組等多組學大數(shù)據(jù)中準確篩選遺傳疾病的致病突變和候選基因是精準醫(yī)學研究的關鍵技術問題。因此，在自閉癥領域，李津臣作為負責人之一，在夏昆研究員、孫中生研究員的領導下，與國內(nèi)多家臨床中心合作，成功建立了中國自閉癥臨床與遺傳資源庫，收集自閉癥家系及臨床資料2萬余份?；谑占淖蚤]癥標本，以及國際上公開發(fā)表的相關基因組數(shù)據(jù)、表型數(shù)據(jù)，他系統(tǒng)分析了自閉癥的候選基因、分子亞型、基因型-表型相關性，在自閉癥的醫(yī)學遺傳學方面成果豐碩，發(fā)表相關研究論文30余篇，其中以第一作者或者通訊作者在Molecular Psychiatry、Nucleic Acids Research、Brain等IF＞10的國際權(quán)威雜志發(fā)表研究論文8篇。此外，他證明了頭圍大小相關基因同自閉癥密切相關，為頭圍異常的自閉癥患者進行亞型分類提供了分子依據(jù)；發(fā)現(xiàn)不同神經(jīng)發(fā)育疾病共有的以及特有的候選基因及遺傳基礎；從遺傳學角度分析了不同自閉癥亞型的遺傳相似性和差異性，為DSM-5作為自閉癥診斷標準提供了分子依據(jù)。

當然，創(chuàng)新也不能脫離實際、懸在空中，為了切實服務到病人，李津臣同孫中生研究員、夏昆研究員緊密合作，作為主要研發(fā)人員開發(fā)了“一種自閉癥致病基因、易感基因和可能相關基因變異檢測試劑盒”并獲批專利，該技術可以面向新生兒、嬰兒做自閉癥的多基因檢測，從而評估受檢者生長發(fā)育過程中的發(fā)病風險，是遺傳疾病“三級防控”的有效手段之一。

李津臣介紹說，面向疑似患者，通過基因檢測有望明確致病基因，進一步結(jié)合臨床表型，使患兒盡早確診，避免冗余檢查；面向已確診患兒，該方法可明確部分患者致病基因，通過基因型—表型關聯(lián)分析，可輔助臨床表型的診斷，全面把握病情，部分患者可能找到靶向藥或者特異的臨床干預和康復方法。不僅如此，試劑盒還可以評估生育二胎發(fā)病風險，有效地降低出生缺陷率。據(jù)數(shù)據(jù)統(tǒng)計，目前該試劑盒已幫助四千余位兒童完成自閉癥的多基因檢測。

雖然科研成果頗豐，但李津臣從未停止探索的腳步。為了明確自閉癥在兒童發(fā)病率中存在明顯性別差異的原因（男女比例高度4∶1），他主持了“自閉癥性別差異的遺傳機制研究”項目，目的是從遺傳學的角度找到性別差異的一些潛在原因?！拔覀兎謩e從新發(fā)突變、候選基因、腦表達特征和調(diào)控網(wǎng)絡多層面闡述自閉癥性別差異的遺傳基礎，為自閉癥中‘女性自我保護’假說提供了理論依據(jù)，同時我們還鑒定到一些具有性別偏向性的風險基因，有待進一步深入研究其分子機制?！睂τ谀壳叭〉玫某晒?，李津臣如是總結(jié)說。

得益于自閉癥方面的累累碩果，李津臣獲得了國家自然科學基金面上項目的支持，開展“自閉癥隱性遺傳基因的鑒定及PPP1R3F基因的致病機制研究”，他將從隱性突變的角度尋找更多跟自閉癥相關的基因，從而進行深入的機制探討。從新發(fā)突變到隱性突變，李津臣不斷在自閉癥領域深入，通過自己的努力，為自閉癥患者及家屬帶來黑暗中的一點星光。

“既然選擇了一個領域，就要堅定不移地走下去，不輕易放棄，做一個‘干一行愛一行’的青年人。”這既是李津臣對下一代青年的希望，也是他對自己的要求?？蒲兄返雷枨议L，但李津臣堅信，未來，會有更多優(yōu)秀的人同行，為復雜疾病點燃希望之光。