強肝膠囊治療慢性乙型肝炎的臨床效果

王 華 楊柳明 黃 玲 信洪武 趙延龍 許俊考 黃春榮 馮廣貴

1.廣東省廉江市人民醫(yī)院中醫(yī)科，廣東廉江 524400；2.長江大學醫(yī)學院，湖北荊州 434023

乙型肝炎病毒（HBV）感染呈世界性流行[1]，由其持續(xù)感染導致的慢性乙型肝炎（CHB）嚴重影響廣大患者的生活質量[2-3]，近年來學術界對CHB中醫(yī)辨證分型的規(guī)范化診斷與中藥治療進行了大量的臨床與實驗研究，發(fā)現(xiàn)CHB肝纖維化辨證分型與組織病理學有一定相關性。課題組觀察到強肝膠囊[4-5]可改善肝組織病理學，本研究擬進一步探討CHB患者服用強肝膠囊后肝纖維化指標和中醫(yī)體質變化的情況。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2017年7月—2019年7月廣東省廉江市人民醫(yī)院就診的100例CHB患者為研究對象，依據(jù)隨機數(shù)字表法將其分為對照組和治療組，各50例。對照組男28例，女22例；年齡（33.8±4.8）歲。治療組男32例，女18例；年齡（32.5±5.8）歲。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準。

納入標準：①年齡18～70歲；②HBsAg陽性和/或HBeAg陽性6個月以上；③簽署知情同意書。排除標準：①肝硬化、肝衰竭，酒精性、藥物性或者其他病毒性肝炎；②過敏體質及對多種藥物過敏；③妊娠和哺乳期女性。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準參照《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》[6]。中醫(yī)體質分類參照《9種基本中醫(yī)體質類型的分類及其診斷表述依據(jù)》[7]。＜60歲采用中華中醫(yī)藥學會（ZYYXH/T157-2009）《中醫(yī)體質分類與判定》標準[8]；≥60歲采用國家中醫(yī)藥管理局《老年人中醫(yī)藥健康管理服務技術規(guī)范（2013年8月版）》標準[9]。

1.3 治療方法

對照組口服葡醛內酯片（三才石岐制藥股份有限公司，生產批號：180505，規(guī)格：100 mg×100片）2片/次，3次/d；復合維生素B片（廣東南國藥業(yè)有限公司），2片/次，3次/d。治療組口服強肝膠囊（石家莊東方藥業(yè)有限公司，生產批號：20171209，規(guī)格：0.4 g/粒）3粒/次，3次/d。共治療6個月。

1.4 血清學指標與檢測方法

1.4.1 肝功能及凝血指標 AU5800型全自動生化分析儀（貝克曼公司）測定肝功能指標[丙氨酸氨基轉移酶（ALT）、總膽紅素（TBil）、白蛋白（ALB）]，RAC-050全自動血凝分析儀（深圳雷杜公司）測定凝血指標[凝血酶原時間（PT）]。

1.4.2 肝纖維化指標 酶聯(lián)免疫吸附試驗法（Varioskan LUX多功能酶標儀，賽默飛公司）檢測人血小板衍生生長因子BB（PDGF-BB，貨號：BA0857），轉化生長因子β1（TGF-β1，貨號：BA0290），基質金屬蛋白酶1（MMP-1，貨號：EK0458），基質金屬蛋白酶組織抑制因子1（TIMP-1，貨號：EK0520），試劑盒購于武漢博士德公司。

1.5 中醫(yī)體質辨識

使用道生DS01-A舌面脈信息采集體質辨識系統(tǒng)對患者進行舌診、面診、脈診采集，系統(tǒng)自動并轉化為評分，問診信息由專人錄入。

1.6 不良反應

記錄治療過程中不良反應。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù)±標準差（）表示，兩組間比較采用t檢驗，組間兩兩比較采用配對t檢驗；計數(shù)資料用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組肝功能及凝血指標比較

治療前，兩組ALT、TBil、ALB、PT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，兩組ALT、TBil水平低于治療前，PT短于治療前，ALB水平高于治療前，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。治療后，兩組ALT、TBil、ALB、PT比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。見表1。

表1 兩組肝功能及凝血指標比較（）

表1 兩組肝功能及凝血指標比較（）

注：ALT：丙氨酸氨基轉移酶；TBil：總膽紅素；ALB：白蛋白；PT：凝血酶原時間

2.2 兩組肝纖維化指標比較

治療前，兩組PDGF-BB、TGF-β1、MMP-1、TIMP-1水平比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，對照組PDGF-BB、TGF-β1、MMP-1、TIMP-1水平與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療組PDGF-BB、TGF-β1、TIMP-1水平低于治療前，MMP-1水平高于治療前；且治療組PDGF-BB、TGF-β1、TIMP-1水平低于對照組，MMP-1水平高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（均P ＜0.05）。見表2。

表2 兩組肝纖維化指標比較（）

表2 兩組肝纖維化指標比較（）

注：PDGF-BB：血小板衍生生長因子BB；TGF-β1：轉化生長因子β1；MMP-1：基質金屬蛋白酶1；TIMP-1：基質金屬蛋白酶組織抑制因子1

2.3 兩組體質變化比較

治療前，兩組中醫(yī)體質變化比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。治療后，對照組體質變化與治療前比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）；治療組體質變化與治療前比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。治療后，兩組體質變化比較，差異有統(tǒng)計學意義（P ＜0.05）。見表3。

表3 兩組中醫(yī)體質變化比較[例（%）]

2.4 兩組不良反應比較

對照組輕度胃腸不適4例，治療組3例，不良反應發(fā)生率分別為8.0%和6.0%。兩組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P ＞0.05）。

3 討論

肝纖維化早期病理表現(xiàn)為組織細胞損傷和炎癥，隨著損傷的持續(xù)和炎癥的慢性化，以及多種細胞、細胞因子及自由基之間的相互作用，導致肝內細胞外基質（ECM）合成降解失衡，ECM沉積，形成肝纖維化[10-11]。肝纖維化一旦發(fā)生，又可通過細胞因子等，加劇肝細胞的炎癥壞死過程[12-13]。

強肝膠囊由黃芪、黨參、當歸、芍藥等16味中藥組成，可益氣養(yǎng)陰補血，活血化瘀，清熱利濕，用于多種肝病的治療[14-15]。本研究結果顯示，與對照組比較，治療后治療組患者PDGF-BB、TGF-β1和TIMP-1活性降低，MMP-1活性增強。肝組織內PDGF-BB表達隨肝纖維化程度的加重而增強，并與炎癥呈正相關[16-17]；TGF-β1可促進星狀細胞合成ECM，刺激TIMP產生，是肝纖維化過程中ECM沉積、降解的主要調節(jié)因素[18-19]；TIMP-1可抑制MMP-1的活性，而后者是膠原的主要降解酶[20-21]。據(jù)此推測，強肝膠囊抗肝纖維化機制可能是抑制TGF-β1表達，減少TIMP-1合成，TIMP-1對MMP-1的抑制解除，進而促進膠原降解。

CHB患者中醫(yī)體質類型包括氣虛質、平和質、氣郁質、濕熱質、陽虛質、痰濕質、陰虛質、血瘀質等[22-23]；不同ALT水平患者中醫(yī)體質分布有差異，而不同HBV DNA載量以及HBeAg狀態(tài)對中醫(yī)體質無明顯影響[24]。本研究結果顯示，CHB患者以濕熱質、陰虛質、氣虛質、平和質多見，與余金花等[22]觀察以單一體質類型中氣虛質、氣郁質為主略有不同，可能因嶺南地區(qū)長年天氣炎熱，作息晝夜顛倒、飲食無定時，居民喜食涼茶等有關。強肝膠囊治療6個月后，治療組患者體質發(fā)生了明顯變化，濕熱質、陰虛質、氣虛質減少，平和質增多，提示患者體質明顯改變，肝纖維化發(fā)生延緩。

不同地域人群體質不一，根據(jù)體質結合辨證使用中藥復方制劑可能更有針對性。本研究中強肝膠囊僅有輕度不良反應，提示藥物安全性良好。需指出的是，強肝膠囊治療CHB的療程、服用劑量等是否可根據(jù)效果改變，仍需更多大樣本數(shù)據(jù)的進一步觀察。