血清FGF23、MMP-14、CgA水平與慢性心力衰竭患者心室重構(gòu)的相關(guān)性

柴麗，張艷超，趙希坤

慢性心力衰竭（CHF）是以肺循環(huán)及體循環(huán)淤血為特征的多種心血管疾病終末階段的一組臨床綜合征。文獻(xiàn)指出，影響CHF預(yù)后的主要因素之一為患者發(fā)生心室重構(gòu)（VR）[1]。因此，早期準(zhǔn)確預(yù)測CHF患者VR是指導(dǎo)治療、改善患者預(yù)后的關(guān)鍵。成纖維細(xì)胞生長因子23（FGF23）由成骨細(xì)胞產(chǎn)生，有效調(diào)節(jié)維生素D及鈣磷代謝[2]。FGF23入血后可激活蛋白激酶，參與多種臟器功能的調(diào)節(jié)[3]?；|(zhì)金屬蛋白酶-14（MMP-14）是基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）家族成員，是細(xì)胞及血管外基質(zhì)降解及重構(gòu)的主要成分之一，與多種生理、病理發(fā)生發(fā)展有關(guān)[4]。嗜鉻粒蛋白A（CgA）是嗜鉻蛋白家族中常見的分泌蛋白，可促進(jìn)細(xì)胞外血管壁基質(zhì)的生成，調(diào)節(jié)基質(zhì)降解[5]。結(jié)合血清GF23、MMP-14、CgA在體內(nèi)的作用，推測血清GF23、MMP-14、CgA異常表達(dá)與CHF病情嚴(yán)重程度及VR有關(guān)，但該猜測尚未被證實(shí)，且相關(guān)研究較少。本研究擬觀察CHF患者VR發(fā)生情況，分析血清FGF23、MMP-14、CgA的表達(dá)與VR的關(guān)系，為CHF病變機(jī)理及診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象選取2018年1月～2019年12月于通許第一醫(yī)院接受治療的68例CHF患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者及家屬均知曉本次研究內(nèi)容，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并免疫性疾病；②合并重要臟器功能不全或相關(guān)疾??；③合并精神異常影響研究配合度；④服用其他藥物可能影響VR評估；⑤合并惡性腫瘤。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。68例患者中男性36例，女性32例；年齡58～69歲，平均年齡（64.00±2.23）歲；病程7～16個(gè)月，平均病程（11.65±1.05）個(gè)月。

1.2 方法VR評估：分別于患者接受利尿劑、β受體阻滯劑治療3周后，經(jīng)超聲心動(dòng)圖評估心室形態(tài)及大小，將發(fā)生VR的患者納入發(fā)生組，未發(fā)生VR的納入未發(fā)生組。指標(biāo)檢測：①內(nèi)皮素（ET）：分別于兩組患者入院第2 d抽取空腹肘靜脈血5 ml，3000 r/min離心5 min，取血清，經(jīng)放射免疫法檢測，試劑盒由北京索萊寶科技有限公司提供；②可溶性Sema4D（sSema4D）、FGF23、MMP-14、CgA：分別于兩組患者入院第2 d早晨抽取患者空腹外周血5 ml，以5000 r/min離心5 min，取血清，經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒由合肥萊爾生物科技有限公司提供。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 24.0軟件數(shù)據(jù)處理，計(jì)量資料均經(jīng)Shapiro-Wilk正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)分布的資料以 表示，組間用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)；CHF患者發(fā)生VR的相關(guān)影響因素分析采用Logistic回歸分析檢驗(yàn)；繪制受試者工作曲線（ROC），以曲線下面積（AUC）評價(jià)血清FGF23、MMP-14、CgA表達(dá)預(yù)測CHF患者發(fā)生VR風(fēng)險(xiǎn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較68例CHF患者中發(fā)生VR共18例（26.47%），未發(fā)生VR50例（73.53%）。發(fā)生組患者的血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA均高于未發(fā)生組（P＜0.05），兩組患者在年齡、性別、病程、心功能、是否合并高血壓、高血糖和高血脂等比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），表1。

2.2 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)對CHF患者VR影響的二元Logistic回歸分析結(jié)果將CHF患者血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA水平分別作為協(xié)變量，VR發(fā)生情況作為因變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），經(jīng)回歸分析結(jié)果顯示，血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA水平可能是CHF患者發(fā)生VR的影響因素（P＜0.05），表2。

2.3 影響CHF患者VR的多元回歸模型將CHF患者全部基線資料均納入并作為協(xié)變量，將VR發(fā)生情況作為因變量（1=發(fā)生，0=未發(fā)生），校正年齡、性別、病程，建立多元回歸模型，血清ET、sSema4D、FGF23、MMP-14、CgA過表達(dá)是CHF患者發(fā)生VR的影響因素（P＜0.05），表3。

表1 兩組患者基線及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

表1 兩組患者基線及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較（）

注：ET：內(nèi)皮素；sSema4D：可溶性Sema4D；FGF23：成纖維細(xì)胞生長因子23；MMP-14：基質(zhì)金屬蛋白酶-14；CgA：嗜鉻粒蛋白A

表2 CHF患者發(fā)生VR影響因素的單因素分析

表3 影響CHF患者VR的多元回歸模型

2.4 各血清指標(biāo)預(yù)測CHF患者發(fā)生VR風(fēng)險(xiǎn)的效能分析血清FGF23、MMP-14、CgA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測CHF患者發(fā)生VR的AUC分別為0.889、0.871、0.884和0.900，AUC均＞0.80。血清FGF23、MMP-14、CgA的cut-off值分別為1.403 μg/L、62.162 μg/L和253.230 mg/ml，特異度分別為0.960、0.980、0.940和0.971，靈敏度分別為0.889、0.833、0.861和0.859，聯(lián)合預(yù)測效能最好（圖1）。

圖1 各血清指標(biāo)預(yù)測CHF患者發(fā)生VR風(fēng)險(xiǎn)的ROC曲線圖

3 討論

VR是CHF的常見并發(fā)癥，發(fā)生率約為23%～28%，因缺少有效的治療方法，VR也是導(dǎo)致CHF患者病死的主要病因[1]。為提高CHF并發(fā)VR患者生存率，有必要早期評估VR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，給出針對性建議，對指導(dǎo)方案擬定，改善患者預(yù)后具有積極意義。本研究納入68例CHF患者，發(fā)生VR18例，發(fā)生率為26.47%，提示CHF患者發(fā)生VR的風(fēng)險(xiǎn)較高。有研究指出，膠原纖維參與了VR的發(fā)生發(fā)展，而ET、sSema4D是常見的膠原纖維生成因子[8]，如本研究單因素及多因素分析顯示ET、sSema4D是CHF發(fā)生VR的影響因素，可能原因在于：①ET能促使心肌細(xì)胞及成纖維細(xì)胞異常增殖，刺激成纖維細(xì)胞分裂，導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)合成大量膠原，增加VR風(fēng)險(xiǎn)[9]；②sSema4D已被研究證實(shí)與細(xì)胞遷移、生成新生血管，促進(jìn)膠原纖維化等多種病理活動(dòng)密切相關(guān)[10]。但需注意的是ET、sSema4D容易受到糖脂代謝紊亂影響，因此單獨(dú)依靠二者來評估存在基礎(chǔ)疾病的CHF患者VR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)局限性大。

FGF23主要來源于骨組織，與機(jī)體內(nèi)鈣磷代謝密切相關(guān)，鈣磷紊亂可導(dǎo)致甲狀腺功能亢進(jìn)，誘發(fā)心肌、血管、肺功能異常，增加不良預(yù)后幾率[11]。作為一種蛋白酶，MMP-14主要由單核細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)細(xì)胞等多種細(xì)胞合成及釋放，MMP-14能顯著損傷血管壁，損壞組織及細(xì)胞功能[12]。CgA是新型心力衰竭生物學(xué)標(biāo)志物，存在于嗜鉻性顆粒內(nèi)，參與多種心力衰竭的病理發(fā)展[13]。本研究結(jié)果顯示，VR發(fā)生組患者血清FGF23、MMP-14、CgA水平顯著高于VR未發(fā)生組，血清FGF23、MMP-14、CgA過表達(dá)是CHF發(fā)生VR的影響因素，可能原因在于：①FGF23釋放入血后到達(dá)腎臟，結(jié)合近曲小管上皮細(xì)胞內(nèi)FGF23受體，激活磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，降低機(jī)體內(nèi)維生素D含量，影響機(jī)體對磷的重吸收[11]；②磷酸化信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的激活也降低Na-Pi共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白水平，影響血磷吸收，增加鈣磷代謝紊亂風(fēng)險(xiǎn)，增加VR風(fēng)險(xiǎn)[14]；③MMP-14與組織內(nèi)膜屏障的損傷密切相關(guān)，一旦組織屏障功能受損，可使水、電解質(zhì)外流的同時(shí)引發(fā)大量的蛋白質(zhì)流失，導(dǎo)致水腫發(fā)生，白細(xì)胞激活并通過受損屏障進(jìn)入組織、細(xì)胞，分泌多種炎癥因子，加重炎癥反應(yīng)，最終損壞重要器官功能，增加VR風(fēng)險(xiǎn)[15]；④CgA是一種前體肽，正常情況下可參與機(jī)體能量調(diào)節(jié)、組織修復(fù)等穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境的活動(dòng)，當(dāng)CgA過表達(dá)時(shí)，可導(dǎo)致心肌血管周圍及細(xì)胞間質(zhì)處生長大量膠原，加重心肌纖維化程度，增加心室重構(gòu)風(fēng)險(xiǎn)[16]。為更進(jìn)一步明確血清FGF23、MMP-14、CgA表達(dá)與CHF患者發(fā)生VR的關(guān)系，本研究繪制ROC曲線顯示，血清FGF23、MMP-14、CgA水平單獨(dú)及聯(lián)合預(yù)測CHF患者發(fā)生VR的AUC均＞0.80，預(yù)測價(jià)值較理想，且以聯(lián)合預(yù)測效果最佳，由此可見，血清FGF23、MMP-14、CgA表達(dá)與CHF患者的VR有關(guān)，可作為CHF患者VR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的重要預(yù)測指標(biāo)。

綜上所述，CHF患者發(fā)生VR可能與血清FGF23、MMP-14、CgA過表達(dá)有關(guān)，臨床可通過檢測CHF患者血清FGF23、MMP-14、CgA表達(dá)，來預(yù)測VR發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，以指導(dǎo)早期干預(yù)，改善預(yù)后。