索拉非尼所致腹瀉中醫(yī)臨床用藥規(guī)律分析*

張 帆 伍玉南 景 婧 孫克偉

1.深圳市第三人民醫(yī)院中醫(yī)科 (廣東 深圳， 518112 ) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 3.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心

原發(fā)性肝癌素有“癌中之王”之稱，是常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來發(fā)病率有增高趨勢(shì)，預(yù)后極差，分子靶向藥物索拉非尼(Sorafenib) 是迄今為止唯一被證實(shí)可顯著延長(zhǎng)晚期肝細(xì)胞癌患者總生存期的藥物[2]。但在使用過程中常伴隨眾多不良反應(yīng)，包括腹瀉、疲乏、手足部皮膚反應(yīng)、皮疹及高血壓等，而消化道反應(yīng)是最常見的，其主要表現(xiàn)形式為腹瀉[3]。中醫(yī)辨證治療可提高患者對(duì)治療藥物的耐受，對(duì)于改善其生活質(zhì)量有明顯優(yōu)勢(shì)[4]。本研究收集2015年1月至2017年12月中國(guó)人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心(原解放軍第302醫(yī)院)中醫(yī)科收治的原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼所致腹瀉的159例病例資料，對(duì)其辨證及用藥進(jìn)行了總結(jié)分析，探求辨證及用藥規(guī)律，以期更好地服務(wù)臨床，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 采集2015年1月至2017年12月中國(guó)人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科收治的159例原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼所致腹瀉住院病例資料。其中男104例，女55例，平均年齡(55.3±6.5)歲。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 診斷符合中華人民共和國(guó)國(guó)家衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)發(fā)布的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的標(biāo)準(zhǔn)[5，6]，且證型、治法、方藥、劑量記錄完整的病例納入研究，所有病例資料由兩位中級(jí)職稱以上的醫(yī)師對(duì)臨床資料進(jìn)行復(fù)核。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①合并有其他惡性腫瘤患者；②非索拉非尼所致腹瀉，如感染性腹瀉等；③處于哺乳期、妊娠期的患者。

1.4 研究方法 依托“住院病歷管理系統(tǒng)”將病例采集內(nèi)容分為一般信息、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、證型、治法、中藥、西藥等部分，依據(jù)《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》和《中藥學(xué)》形成標(biāo)準(zhǔn)術(shù)語規(guī)則集。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局2002年制定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。顯效：大便基本正常(次數(shù)、性狀、頻率恢復(fù)正常，排便緊迫感、腹痛消失)；有效：大便次數(shù)低于3次/d，可見清晰外形，排便緊迫感、腹痛等明顯好轉(zhuǎn)；無效：大便次數(shù)高于4次/d，無清晰外形，存在排便緊迫?？傆行?(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 將采集數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel建立的中醫(yī)資料數(shù)據(jù)庫中，運(yùn)用 SPSS 20.0、SPSS Molder 統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行頻數(shù)、關(guān)聯(lián)分析[5]。

2 結(jié)果

2.1 患者腹瀉證型頻數(shù)及療效分析 見表1。

表1 原發(fā)性肝癌使用索拉非尼所致腹瀉患者證型頻數(shù)分析及療效歸納

2.2 患者的用藥規(guī)律分析 見表2。對(duì)159例患者病歷記錄的656個(gè)中藥處方進(jìn)行提取，根據(jù)第5版《中醫(yī)學(xué)》統(tǒng)一處理藥名和歸類后，共統(tǒng)計(jì)用藥158種，涵蓋《中藥學(xué)》分類中17類藥物。使用頻率在前12位的中藥涉及7個(gè)類別。藥物使用頻次最高為清熱藥與臨床證型分布基本一致，同時(shí)補(bǔ)氣類藥物使用較多考慮與原發(fā)性肝癌患者常出現(xiàn)正氣虧虛，需配合扶正藥有關(guān)。

表2 患者高頻用藥分析

2.3 高頻用藥劑量分析 見表3。

表3 原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼所致腹瀉高頻用藥劑量分布

2.4 證型與中藥關(guān)聯(lián)性分析 為進(jìn)一步尋找患者腹瀉各證型中醫(yī)用藥規(guī)律，本研究采用SPSS Molder統(tǒng)計(jì)分析軟件對(duì)656個(gè)中藥處方進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，篩選條件為：最低條件支持度10，最小規(guī)則置信度50%，最大前項(xiàng)數(shù)10，形成中醫(yī)證型與中藥之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖譜，見圖1。圖中顯示，與濕熱內(nèi)蘊(yùn)證相關(guān)且且符合篩選條件的中藥共有10味， 其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(前五位)的中藥依次為：黃芩、生地、黃連、半夏、甘草。與肝郁脾虛證相關(guān)且符合篩選條件的中藥共有6味， 其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(前五位)的中藥依次為：黃芪、香附、黃芩、川芎、甘草。與脾虛濕盛證相關(guān)且符合篩選條件的中藥有8味，其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(前五位)的中藥依次為：薏苡仁、半夏、黨參、黃芪、生地。與肝郁脾虛兼肝血瘀阻證相關(guān)且符合篩選條件的中藥共有7味，其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(前五位)的中藥依次為：香附、黃芪、黃連、川芎、甘草。與脾腎陽虛相關(guān)且符合篩選條件的中藥共有6味，其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)(前五位)的中藥依次為：吳茱萸、干姜、黨參、黃芪、黃連。

圖1 中醫(yī)證型-高頻中藥之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖譜

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國(guó)最為常見的惡性腫瘤之一,死亡率高，預(yù)后極差, 近年來發(fā)病率仍呈上升趨勢(shì)[7]。索拉非尼是治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌常用藥物，其臨床療效得到廣泛認(rèn)可。大多數(shù)患者服用索拉非尼會(huì)出現(xiàn)輕中度腹瀉，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量及制約了索拉非尼的臨床使用周期。目前臨床上以口服蒙脫石散、腸道益生菌等進(jìn)行對(duì)癥治療，有一定的臨床療效，但總體療效仍然不佳[8]。中醫(yī)辨證治療此類患者，可降低索拉非尼產(chǎn)生的不良反應(yīng)，減緩?fù)纯?，提高患者生活質(zhì)量，使更多的晚期肝癌患者獲益。

筆者對(duì)證型進(jìn)行規(guī)律性研究發(fā)現(xiàn)，其主要涉及5個(gè)證型(濕熱內(nèi)蘊(yùn)證、肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、肝郁脾虛兼肝血瘀阻證、脾腎陽虛證)，其中以濕熱內(nèi)蘊(yùn)證為要。對(duì)不同證型療效進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊(yùn)證臨床總有效率最高。對(duì)用藥進(jìn)行頻數(shù)分析，共統(tǒng)計(jì)用藥158種，使用頻率在前12位的中藥涉及7個(gè)類別(清熱藥、補(bǔ)虛藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血祛瘀藥、溫里藥)。通過SPSS Molder對(duì)不同藥物在證型中的關(guān)聯(lián)結(jié)果分析，以補(bǔ)虛藥、利水滲濕藥、清熱藥的配伍使用為主，這與該病病機(jī)相契合。肝癌患者中晚期正氣虧虛，脾胃虛弱，失于運(yùn)化，水濕內(nèi)生，流注大腸，而索拉非尼干預(yù)，常常導(dǎo)致機(jī)體氣血津液滯而不行，久郁于內(nèi)，化生熱毒，進(jìn)而與水濕搏結(jié)，而生濕熱泄瀉，這與臨床病例所收集信息也基本一致，因此補(bǔ)氣健脾、平調(diào)寒熱以固其本，清解瘀熱、利濕化濁以除其標(biāo)，是該病的主要治則。