補通膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期臨床效果

劉 明，楊慧敏，史飛飛，馬慧哲，武 蕾，田雪嬌，趙 丹，杜 昕

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是一種常見的肺部疾病，近年COPD的患病率及病死率逐年上升，已嚴(yán)重影響人們生活質(zhì)量和生命安全[1]。COPD若反復(fù)急性加重，會明顯降低患者生活質(zhì)量，增加患者住院次數(shù)及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。因此，COPD穩(wěn)定期治療具有十分重要的臨床意義。糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑等是當(dāng)前西醫(yī)治療COPD穩(wěn)定期的常用藥物，雖具有一定效果，但并不能扼制COPD患者肺功能下降趨勢。COPD在中醫(yī)學(xué)中歸屬于“肺脹”范疇，穩(wěn)定期患者辨證多為本虛標(biāo)實之證，本虛以肺、脾和腎三臟為主，同時痰飲和瘀血等濁毒產(chǎn)物作為標(biāo)實貫穿于病程中，導(dǎo)致虛實夾雜之證，治療應(yīng)以標(biāo)本兼治為原則[2]。河北省中醫(yī)院國醫(yī)大師李佃貴教授基于多年臨床經(jīng)驗研究出以溫補肺腎和化飲通絡(luò)共施的補通膏，其治療COPD穩(wěn)定期患者效果顯著，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年6月—2019年6月河北省中醫(yī)院呼吸二科診治的符合納入及排除標(biāo)準(zhǔn)的COPD穩(wěn)定期60例，按治療方法不同將其分為觀察組和對照組兩組各30例。觀察組男18例，女12例；年齡50～75(62.43±7.11)歲；病程12～38(25.00±7.52)年；肺功能分級Ⅱ級18例，Ⅲ級12例。對照組男17例，女13例；年齡51～75(62.83±6.73)歲；病程11～40(25.50±8.03)年；肺功能分級Ⅱ級17例，Ⅲ級13例。兩組性別、年齡、病程和肺功能分級比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意執(zhí)行。

1.2診斷及納入、排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷標(biāo)準(zhǔn)：COPD和COPD穩(wěn)定期診斷參照“COPD全球創(chuàng)議2017”中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。①COPD診斷標(biāo)準(zhǔn)：有慢性進展性咳嗽、咳痰或呼吸困難癥狀；肺功能檢查使用支氣管擴張劑后第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)<70%。②COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)：經(jīng)治療后，咳嗽、咳痰和氣短等癥狀穩(wěn)定或輕微，持續(xù)1周以上，同時具備以下表現(xiàn)：咳嗽、咳痰明顯減輕，熱退，氣短和(或)喘息減輕，痰量減少且痰色由黃轉(zhuǎn)白。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合COPD和COPD穩(wěn)定期診斷標(biāo)準(zhǔn)；②肺功能分級Ⅱ或Ⅲ級(中度或重度)，肺功能指標(biāo)第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比(FEV1%)30%～80%，F(xiàn)EV1/FVC<70%；③患者和(或)其家屬簽署相關(guān)知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①COPD急性加重期者；②合并支氣管哮喘、支氣管擴張和肺結(jié)核等其他肺部疾病者；③合并惡性腫瘤或精神障礙者；④嚴(yán)重肝腎功能不全者；⑤嚴(yán)重過敏體質(zhì)或?qū)Ρ狙芯克盟幬锍煞诌^敏者；⑥合并呼吸衰竭或嚴(yán)重感染者；⑦治療依從性差者。

1.3治療方法 兩組均根據(jù)“COPD全球創(chuàng)議2017”中關(guān)于COPD穩(wěn)定期的治療[3]指導(dǎo)規(guī)范化治療，均予教育與管理、低流量吸氧(氧流量1～3 L/min)及對癥治療，偶發(fā)喘息加重可使用硫酸沙丁胺醇吸入氣霧劑(葛蘭素史克制藥有限公司，H20090514)緩解癥狀。另外，對照組給予布地奈德福莫特羅粉吸入劑(阿斯利康公司，H20140458)，每次2吸，每日2次，共治療120 d。觀察組給予補通膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療，布地奈德福莫特羅粉吸入劑使用劑量及方法等同對照組。補通膏方藥如下：黃芪300 g、黨參300 g、黃精300 g、白術(shù)200 g、陳皮200 g、清半夏200 g、細(xì)辛90 g、干姜300 g、五味子300 g、熟地300 g、紫河車60 g、補骨脂300 g、丹參300 g、地龍300 g、桑白皮300 g、山藥300 g、茯苓300 g煎熬，以黃酒500 g、鹿角膠450 g、蜂蜜500 g收膏，共成膏1200 ml；分成120包，每包10 ml；早晚各1包口服，共治療60 d；使用河北省中醫(yī)院住院藥房中藥飲片，膏方由河北省中醫(yī)院煎藥室制作。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床效果：比較兩組治療60和120 d后臨床效果。參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]擬定臨床效果評價標(biāo)準(zhǔn)，臨床控制：中醫(yī)證候積分減少率≥95%，咳嗽、咳痰、氣短和喘息等癥狀基本消失；顯效：中醫(yī)證候積分減少率70%～95%，咳嗽、咳痰、氣短和喘息等癥狀明顯改善；有效：中醫(yī)證候積分減少率30%～70%，咳嗽、咳痰、氣短和喘息等癥狀有所緩解；無效：中醫(yī)證候積分減少率<30%，咳嗽、咳痰、氣短和喘息等癥狀未改善甚至加重。中醫(yī)證候積分減少率=(治療前癥狀積分-治療后癥狀積分)/治療前癥狀積分×100%?？傆行?(臨床控制+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

1.4.2癥狀和體征分級量化評分及COPD評估測試(CAT)評分：比較兩組治療前和治療60、120 d后癥狀和體征分級量化評分及CAT評分。癥狀和體征分級量化評分參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[4]制定，正常為0分、輕度為1分、中度為2分、重度為3分。CAT評分滿分為40分，分值越高表示患者癥狀越嚴(yán)重[3]。

1.4.3肺功能指標(biāo)：比較兩組治療前和治療60、120 d后肺功能指標(biāo)FEV1%和FEV1/FVC。采用德國耶格JAEGER肺功能檢測儀(型號Master Screen)對肺功能指標(biāo)FEV1%和FEV1/FVC進行檢測。

1.4.4炎性因子：比較兩組治療前和治療60、120 d后血清炎性因子白細(xì)胞介素-6(IL-6)、白細(xì)胞介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)。應(yīng)用全自動化學(xué)發(fā)光分析儀采用酶聯(lián)免疫吸附試驗對血清IL-6、IL-8和TNF-α進行測定，試劑盒由上海卒瑞生物科技有限公司生產(chǎn)，具體操作嚴(yán)格按試劑盒說明書進行。

1.4.5不良反應(yīng)發(fā)生情況：比較兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。不良反應(yīng)包括心悸、頭痛、口咽念珠菌感染和聲音嘶啞。

2 結(jié)果

2.1治療效果比較 治療60 d后，觀察組總有效率86.67%高于對照組63.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.356，P=0.037)；治療120 d后，觀察組總有效率90.00%高于對照組66.67%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=4.811，P=0.028)。見表1。

表1 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療60和120 d后臨床效果比較(例)

2.2癥狀和體征分級量化評分及CAT評分比較 治療前，兩組癥狀和體征分級量化評分及CAT評分比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療60和120 d后，兩組癥狀和體征分級量化評分及CAT評分均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=5.068、P<0.001，t=-7.365、P<0.001；t=5.437、P<0.001，t=-7.615、P<0.001。對照組：t=2.672、P=0.010，t=4.626、P<0.001；t=-3.066、P=0.003，t=4.857、P<0.001)；治療60和120 d后，兩組組內(nèi)癥狀和體征分級量化評分及CAT評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=0.347、P=0.730，t=0.206、P=0.834；對照組：t=0.351、P=0.727，t=0.062、P=0.951)。治療60和120 d后，觀察組癥狀和體征分級量化評分及CAT評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表2。

表2 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療前后癥狀和體征分級量化評分及CAT評分比較分)

2.3肺功能指標(biāo)比較 治療前，兩組FEV1%和FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療60和120 d后，觀察組FEV1%和FEV1/FVC均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=-2.835、P=0.006，t=-4.220、P<0.001；t=-3.558、P=0.001，t=-6.343、P<0.001)。治療120 d后，對照組FEV1/FVC較治療前升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=2.087、P=0.041)；對照組治療60 d后FEV1%、FEV1/FVC和治療120 d后FEV1%與治療前比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.543、P=0.590，t=1.186、P=0.240；t=1.349、P=0.182)。治療60和120 d后，兩組組內(nèi)FEV1%和FEV1/FVC比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=-0.697、P=0.487，t=-1.866、P=0.672；對照組：t=-0.834、P=0.407，t=-0.921、P=0.360)。治療60和120 d后，觀察組FEV1%和FEV1/FVC均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表3。

表3 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較

2.4炎性因子比較 治療前，兩組血清IL-6、IL-8和TNF-α比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療60和120 d后，兩組血清IL-6、IL-8和TNF-α均較治療前降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=7.046、P<0.001，t=-5.180、P<0.001，t=4.385、P<0.001；t=-13.404、P<0.001，t=-7.823、P<0.001，t=-5.840、P<0.001。對照組：t=-2.645、P=0.011，t=2.061、P=0.044，t=2.762、P=0.008；t=5.155、P<0.001，t=5.219、P<0.001，t=-4.190、P<0.001)。治療120 d后，兩組血清IL-6和IL-8均較治療60 d后降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=3.184、P=0.002，t=3.008、P=0.004；對照組：t=2.956、P=0.005，t=2.914、P=0.005)；治療60和120 d后，兩組組內(nèi)血清TNF-α比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(觀察組：t=1.460、P=0.149；對照組：t=1.439、P=0.156)。治療60和120 d后，觀察組血清IL-6、IL-8和TNF-α均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05或P<0.01)。見表4、5和6。

表4 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療前后血清白細(xì)胞介素-6比較

表5 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療前后血清白細(xì)胞介素-8比較

表6 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療前后血清腫瘤壞死因子-α比較

2.5不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療期間，兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.185，P=0.667),見表7。兩組不良反應(yīng)均較輕微，加強吸入藥物后漱口宣教并繼續(xù)治療，不良反應(yīng)皆在短期內(nèi)消失，未影響臨床治療和觀察。

表7 采用不同方法治療的慢性阻塞性肺疾病穩(wěn)定期兩組治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(例)

3 討論

COPD是一種常見的呼吸系統(tǒng)疾病，“COPD全球創(chuàng)議2017”[3]指出其主要病理特征為氣流受限。美國胸科學(xué)會和歐洲呼吸學(xué)會分別選擇FEV1%和FEV1/FVC作為判斷COPD氣流受限的指標(biāo)[5]。在我國判斷COPD氣流受限的指標(biāo)為FEV1/FVC，并選擇FEV1%反映COPD的嚴(yán)重程度，二者下降程度與COPD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，能準(zhǔn)確地評價COPD患者病情[5]。COPD確切發(fā)病機制目前尚不完全明確。有研究表明在吸煙、免疫失調(diào)和感染等因素作用下，中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和肥大細(xì)胞等炎性細(xì)胞被激活并釋放炎性因子，如IL-6、IL-8和TNF-α等[6-7]。IL-6在生理情況下參與調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答，在病理狀態(tài)下誘導(dǎo)急性反應(yīng)物釋放，導(dǎo)致肺組織免疫性損傷[8-9]；IL-8具有強大選擇性趨化和激活中性粒細(xì)胞的作用，還能促進T細(xì)胞趨化、游走[10]；TNF-α可誘導(dǎo)其他炎性介質(zhì)釋放，如IL-6和IL-8，并級聯(lián)放大炎癥反應(yīng)，可刺激巨噬細(xì)胞和上皮細(xì)胞產(chǎn)生多種化學(xué)趨化因子，促使中性粒細(xì)胞釋放蛋白水解酶，誘導(dǎo)炎性細(xì)胞遷移至炎癥部位，進一步加劇炎癥反應(yīng)和免疫損傷[11]。上述因子可損傷氣道并引發(fā)炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致周圍氣道阻塞與重構(gòu)[12]，且表達(dá)水平與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)，COPD穩(wěn)定期患者氣道慢性炎癥及重構(gòu)并未停止[13]。因此，積極控制COPD穩(wěn)定期患者IL-6、IL-8和TNF-α等炎性因子水平對于改善氣道炎癥、延緩氣道阻塞與重構(gòu)具有重要意義。COPD穩(wěn)定期患者治療目的是改善癥狀，提高肺功能，延緩或阻止病情進展[14]。目前，臨床所采用的布地奈德福莫特羅粉吸入劑成分中，福莫特羅是選擇性β2-腎上腺素受體激動劑，可舒張支氣管平滑肌；布地奈德是糖皮質(zhì)激素，具有抗炎作用，吸入用藥不良反應(yīng)較全身用藥少。布地奈德福莫特羅粉吸入劑可改善COPD穩(wěn)定期患者的咳嗽、喘憋癥狀和肺功能，延緩病情惡化[15-17]，但仍不能阻止肺功能慢性降低的趨勢。因此，充分發(fā)揮中醫(yī)優(yōu)勢，積極探索COPD穩(wěn)定期中西醫(yī)結(jié)合治療有巨大臨床意義。

COPD屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”范疇，《內(nèi)經(jīng)》中記載有“肺脹”及其病因、發(fā)病機制和癥候表現(xiàn)。《圣濟總錄·肺脹》曰“其證氣脹滿，膨膨而咳喘”，記述“肺脹”主要癥候為肺部脹滿、憋氣、胸悶和喘咳等。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為COPD主要病理變化為本虛標(biāo)實，臟氣虛弱為本，痰飲瘀血為標(biāo)實，二者相互作用為基本發(fā)病機制[18-20]。國醫(yī)大師李佃貴教授創(chuàng)立“濁毒理論”，他認(rèn)為廣義的濁毒指一切對人體有害的不潔物質(zhì)，而狹義的濁毒既是致病因素，又是病理產(chǎn)物[21]。由此，李佃貴教授總結(jié)COPD穩(wěn)定期病理變化：本虛為肺脾腎臟虛損，以肺為始，久及腎臟，氣虛為本，積損難復(fù)。氣虛不運，釀生痰瘀，痰瘀互結(jié)是為濁毒，濁毒又閉阻正氣。正虛與濁毒互為因果，最終導(dǎo)致肺之形氣俱損，難以恢復(fù)。治療應(yīng)當(dāng)標(biāo)本兼治，補虛損與瀉濁毒共施。李佃貴教授由此確立了溫補肺腎和化飲通絡(luò)治則，創(chuàng)立補通膏，本方以熟地、黃精、紫河車、鹿角膠溫補肺腎、益精養(yǎng)血為君藥，以細(xì)辛、干姜、黃芪、黨參、白術(shù)、陳皮、清半夏、山藥祛風(fēng)散寒、溫陽健脾、除濕化飲，地龍、丹參活血祛瘀通絡(luò)，細(xì)辛、五味子、補骨脂補益肺腎、納氣平喘為臣藥，佐以桑白皮清熱宣肺，蜂蜜止咳化痰并調(diào)和諸藥為使藥，全方共奏溫補肺腎、化飲通絡(luò)之效。本方劑加工成傳統(tǒng)膏方，有以和緩藥力徐徐圖之之意，更具有口味怡人、便于吸收、易存、易攜和易于服用的特點，非常適宜COPD穩(wěn)定期年老體弱患者長期服用。

本研究結(jié)果顯示，治療60和120 d后，觀察組總有效率均高于對照組；治療60 和120 d后，兩組癥狀和體征分級量化評分及CAT評分均較治療前降低，觀察組癥狀和體征分級量化評分及CAT評分均低于對照組；治療60和120 d后，觀察組FEV1%和FEV1/FVC均較治療前升高，且均高于對照組；治療60和120 d后，兩組血清IL-6、IL-8和TNF-α均較治療前降低，觀察組血清IL-6、IL-8和TNF-α均低于對照組；治療120 d后，兩組血清IL-6和IL-8均較治療60 d后降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。表明補通膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD穩(wěn)定期患者效果顯著，可改善臨床癥狀，提高肺功能，降低血清炎性因子水平，減少急性發(fā)作次數(shù)，且在停用補通膏后治療效果可持續(xù)一定時間。補通膏以溫補肺腎和化飲通絡(luò)為治則，從整體觀念出發(fā)，既扶助臟腑氣血陰陽之正氣，使氣機調(diào)暢，津液運化，又兼顧去除痰瘀濁毒、調(diào)達(dá)氣血、化痰平喘，持久穩(wěn)定地提高肺、脾和腎臟器功能狀態(tài)，改善癥狀。補通膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD穩(wěn)定期具有一定協(xié)同作用，通過調(diào)理機體免疫功能，抑制氣道炎癥反應(yīng)，緩解周圍氣道阻塞與重構(gòu)，改善患者肺功能，減輕臨床癥狀，效果較單用布地奈德福莫特羅粉吸入劑更為明顯且持久。

綜上所述，補通膏聯(lián)合布地奈德福莫特羅粉吸入劑治療COPD穩(wěn)定期患者效果顯著，能夠改善臨床癥狀、提高肺功能、降低血清炎性因子水平，且安全性好。