微通道反應(yīng)器中3,5-二硝基苯甲酸的連續(xù)合成工藝

郭冰蒙，張 躍，嚴(yán)生虎，劉建武，陳代祥，沈介發(fā)，馬曉明，辜順林

（1. 常州大學(xué) 石油化工學(xué)院，江蘇 常州 213164；2. 石油和化工行業(yè)連續(xù)流技術(shù)工程實(shí)驗(yàn)室，江蘇 常州 213164）

3,5-二硝基苯甲酸是重要的有機(jī)合成中間體，其主要用于生產(chǎn)診斷用藥泛影酸， 泛影酸為X線診斷用陽性造影劑，主要用于泌尿系造影；同時(shí)也可用作樹脂衍生化和氨芐青霉素測(cè)定等用途的分析試劑，是替米沙坦等藥物的主要中間體，屬于新興的高附加值的精細(xì)化工產(chǎn)品[1-3]。

目前3,5-二硝基苯甲酸合成工藝主要有兩種：（1）采用濃硝酸作為硝化劑直接硝化苯甲酸生成3,5-二硝基苯甲酸；（2）間硝基苯甲酸經(jīng)一步硝化生成3,5-二硝基苯甲酸[4-6]。 目前工業(yè)上兩種工藝均采用間歇釜式反應(yīng)，存在反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)、物料易積蓄、過程控制不穩(wěn)定及反應(yīng)釜持液量大等問題，且苯甲酸硝化合成3,5-二硝基苯甲酸是強(qiáng)放熱反應(yīng)，反應(yīng)熱約為278.96 kJ/mol，反應(yīng)溫度不易控制，易產(chǎn)生“飛溫”現(xiàn)象[7-10]。 溫度是影響硝化反應(yīng)的重要因素，所以該反應(yīng)需要具有穩(wěn)定且快速的傳熱效果的反應(yīng)器來控制反應(yīng)溫度[11,12]。 微通道反應(yīng)器具有很高的比表面積，是常規(guī)反應(yīng)釜的上千倍，可實(shí)現(xiàn)反應(yīng)熱的快速交換，避免反應(yīng)失控。 目前使用微反應(yīng)器進(jìn)行硝化反應(yīng)成功的案例較多，尚朝輝等[13,14]在T型微反應(yīng)器中合成鄰硝基對(duì)叔丁基苯酚，反應(yīng)時(shí)間由7 h縮短到66 s，收率提高了10%，在大幅度縮短反應(yīng)時(shí)間的同時(shí)提高了鄰硝基對(duì)叔丁基苯酚的收率；Chen等[15]在微反應(yīng)器中一步法合成地樂酚，在短短幾分鐘的停留時(shí)間可使N-(1-乙基丙基)-3,4-二甲基-2,6-二硝基苯胺實(shí)現(xiàn)完全轉(zhuǎn)化，充分體現(xiàn)了微反應(yīng)器快速高效混合的特點(diǎn)，選擇性也高達(dá)97%。 可見，將微反應(yīng)器應(yīng)用到硝化反應(yīng)中可以解決傳統(tǒng)釜式反應(yīng)傳熱效果差的問題，提高硝化反應(yīng)的安全性。

本文以苯甲酸和發(fā)煙硫酸為底物，設(shè)計(jì)組裝了一臺(tái)連續(xù)流微通道反應(yīng)器系統(tǒng)，以探究不同工藝條件對(duì)苯甲酸硝化制備3,5-二硝基苯甲酸反應(yīng)的影響，并獲得3,5-二硝基苯甲酸連續(xù)合成的較優(yōu)工藝條件，反應(yīng)流程如圖1所示。

圖1 連續(xù)流反應(yīng)流程

連續(xù)流微通道反應(yīng)器具有比表面積大、 持液量小、換熱功能良好等特點(diǎn)，通過對(duì)物料充分混合及對(duì)時(shí)間精確把控，可極大地提升整個(gè)反應(yīng)體系的傳質(zhì)、傳熱系數(shù)，相比傳統(tǒng)間歇反應(yīng)器收率和選擇性都有所提高；連續(xù)自動(dòng)化的操作可在一定程度上解決人工間歇操作繁瑣、誤差大、硝化過程易“飛溫”等問題， 促進(jìn)苯甲酸硝化制備3,5-二硝基苯甲酸連續(xù)流工藝的實(shí)現(xiàn)。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)試劑與器材

苯甲酸，工業(yè)級(jí)；濃硝酸(98%)、發(fā)煙硫酸(20%)，均為工業(yè)級(jí)，南通醋酸纖維有限公司。

HR-70型恒溫循環(huán)換熱器，無錫冠亞恒溫制冷技術(shù)有限公司；KP010型液相計(jì)量泵，天津琛航科苑科技發(fā)展有限公司；Agilent 1260型高效液相色譜，美國Agilent公司。 微通道反應(yīng)器，是具有脈沖變徑結(jié)構(gòu)的微通道模片結(jié)構(gòu)的新型反應(yīng)器， 由若干模塊、連接配件、物料輸送泵組裝而成，如圖2所示。 其比表面積為1700 m2/m3，換熱系數(shù)為2500 kW/(m2·K)，特征尺寸a=1 mm，b=10 mm。微通道反應(yīng)器由管道和外殼兩部分組成，管道中的反應(yīng)液在預(yù)加熱之后就進(jìn)入反應(yīng)階段，整個(gè)體系的溫度由外殼中以導(dǎo)熱油為主的換熱介質(zhì)控制，換熱液從進(jìn)口進(jìn)，從出口出，循環(huán)往復(fù)，確保熱量的有效交換，如圖3所示。

圖2 微通道脈沖混合結(jié)構(gòu)

圖3 模片的換熱結(jié)構(gòu)

1.2 反應(yīng)機(jī)理

濃硝酸硝化苯甲酸合成3,5-二硝基苯甲酸反應(yīng)機(jī)理如圖4所示。 硝酸在硫酸的催化作用下會(huì)發(fā)生電離產(chǎn)生H2NO3+，苯甲酸和混酸溶液在發(fā)生一硝化反應(yīng)時(shí)，可以在苯環(huán)的鄰、間、對(duì)位上進(jìn)行親電取代反應(yīng)，但是羧基屬于間位定位基，沒有C+連在強(qiáng)吸電子基上的共振式，所以一硝產(chǎn)物還是以間硝基苯甲酸為主；該反應(yīng)在室溫下即可快速進(jìn)行，但在引入一個(gè)硝基后，由于NO2+也是吸電子基團(tuán)，會(huì)使苯環(huán)上電子云密度進(jìn)一步下降， 使得二硝化速度大大降低，需要更為強(qiáng)化的反應(yīng)條件。 本文采用的發(fā)煙硫酸中的三氧化硫比硫酸的脫水能力更強(qiáng)，使?jié)庀跛嵩诎l(fā)煙硫酸中盡可能完全轉(zhuǎn)化為NO2+，加快反應(yīng)進(jìn)程，提高反應(yīng)速率[16-18]。

圖4 苯甲酸硝化反應(yīng)機(jī)理

1.3 實(shí)驗(yàn)操作

連續(xù)流反應(yīng)裝置如圖5所示。 將苯甲酸溶于發(fā)煙硫酸中，記為原料A；將發(fā)煙硫酸加入濃硝酸中組成混合溶液，記為原料B。 此裝置主要分為預(yù)熱區(qū)和反應(yīng)區(qū)， 溫度通過恒溫循環(huán)換熱器裝置設(shè)定和調(diào)節(jié)。 待溫度達(dá)到設(shè)定值，泵的流速趨于穩(wěn)定，將原料A與原料B通過泵3和泵4同時(shí)流入反應(yīng)模塊，依次經(jīng)過預(yù)熱區(qū)、反應(yīng)區(qū)，產(chǎn)物由出口處連續(xù)流出，然后利用冰水淬滅，冷卻、結(jié)晶、過濾得到產(chǎn)物，產(chǎn)物進(jìn)行HPLC分析。

圖5 微通道反應(yīng)裝置流程

1.4 產(chǎn)品分析

高效液相色譜（HPLC）分析條件：4.6 mm×250 mm C18反向色譜柱；波長(zhǎng)為254 nm；流動(dòng)相配比為V(乙腈):V(水) = 4:6，磷酸調(diào)節(jié)pH = 1.5；柱溫25 ℃；流速1 mL/min；進(jìn)樣量25 μL。

1.5 數(shù)據(jù)處理

反應(yīng)系統(tǒng)穩(wěn)定后（天平校準(zhǔn)）， 收取tmin反應(yīng)液， 按照實(shí)驗(yàn)部分的處理方式得到產(chǎn)物3,5-二硝基苯甲酸，稱重計(jì)為m2，g；設(shè)定原料A的體積流速為v，mL/min；質(zhì)量分?jǐn)?shù)為w，%；密度為ρ，g/cm3；由公式(1)可計(jì)算產(chǎn)物的摩爾收率，產(chǎn)物選擇性用液相色譜測(cè)定，具體為粗品產(chǎn)物峰所占的百分比。

式中，M1為苯甲酸的摩爾質(zhì)量，g/mol，M2為3,5-二硝基苯甲酸摩爾質(zhì)量，g/mol。

2 結(jié)果與討論

在微通道反應(yīng)器中，以苯甲酸為原料連續(xù)硝化合成3,5-二硝基苯甲酸，分別探究了發(fā)煙硫酸用量、反應(yīng)物料配比、反應(yīng)溫度、停留時(shí)間對(duì)合成3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響。

2.1 發(fā)煙硫酸用量對(duì)反應(yīng)的影響

固定n(苯甲酸):n(濃硝酸) = 1:3.0，反應(yīng)溫度為80 ℃，反應(yīng)停留時(shí)間3 min，探究了不同發(fā)煙硫酸用量比對(duì)合成3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響，結(jié)果如圖6所示。 當(dāng)n(苯甲酸):n(發(fā)煙硫酸) = 1:7時(shí)效果較好。 在二者物質(zhì)的量之比小于1:7時(shí)，產(chǎn)物收率隨著硫酸用量增加而升高，但過少的發(fā)煙硫酸用量達(dá)不到該反應(yīng)所需的酸度條件，產(chǎn)生的硝酰陽離子NO2+過少使得間硝基苯甲酸無法完全轉(zhuǎn)化為3,5-二硝基苯甲酸，導(dǎo)致選擇性和收率都過低；當(dāng)硫酸用量過高，可能會(huì)形成質(zhì)子加成或形成絡(luò)合物以及介質(zhì)效應(yīng)降低了反應(yīng)速度[19,20]，同時(shí)大量的酸會(huì)增加廢酸量，造成后處理量加大。 因此，選取適宜的硫酸用量為n(苯甲酸):n(發(fā)煙硫酸) = 1:7。

圖6 發(fā)煙硫酸用量對(duì)3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響

2.2 反應(yīng)物料物質(zhì)的量配比對(duì)反應(yīng)的影響

在n(苯甲酸):n(發(fā)煙硫酸)=1:7，反應(yīng)溫度為80 ℃，停留時(shí)間為3 min的條件下，考察了苯甲酸與濃硝酸物質(zhì)的量之比對(duì)合成3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響，結(jié)果如圖7所示。 連續(xù)流微通道可以精確控制進(jìn)料配比促使原料快速混合，大大提高反應(yīng)效率。 由圖7可知，當(dāng)n(苯甲酸):n(濃硝酸) = 1:2.8時(shí)效果較好。 在硝酸用量接近理論值時(shí)，可能是硝酸在硫酸催化作用下生成的NO2+濃度較低，反應(yīng)不徹底；當(dāng)苯甲酸與硝酸物質(zhì)的量配比低于1:2.8時(shí)，隨著物質(zhì)的量比的增加，3,5-二硝基苯甲酸的收率和選擇性都在增加， 這可能是因?yàn)樵谙跛嵛⑦^量體系下NO2+濃度增加，產(chǎn)物收率增加；但隨著硝酸的比例的加大，硝酸在高溫下呈氧化性，副反應(yīng)增加，反應(yīng)收率下降，故選取苯甲酸與硝酸物質(zhì)的量比為1:2.8。

圖7 苯甲酸與濃硝酸物質(zhì)的量之比對(duì)3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響

2.3 溫度對(duì)反應(yīng)的影響

固定n(苯甲酸):n(濃硝酸):n(發(fā)煙硫酸) = 1:2.8:7，停留時(shí)間設(shè)定為3 min，考察了不同的溫度對(duì)合成3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響，結(jié)果如圖8所示。 由圖8可知，隨著溫度的升高，3,5-二硝基苯甲酸的收率呈先上升后下降的趨勢(shì)，反應(yīng)溫度在75 ℃時(shí)效果較好。當(dāng)溫度低于75 ℃時(shí)，隨著溫度的升高，體系中具有較高能量的活化分子數(shù)增多，分子間有效碰撞增加[21-23]，反應(yīng)速率增加；當(dāng)溫度高于75 ℃時(shí)，硝酸分解嚴(yán)重，且過高的溫度還可能導(dǎo)致氧化等副反應(yīng)的發(fā)生， 造成3,5-二硝基苯甲酸的選擇性下降，因此選擇75 ℃為較優(yōu)工藝溫度。

圖8 溫度對(duì)3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響

2.4 停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)的影響

固定n(苯甲酸):n(濃硝酸):n(發(fā)煙硫酸) = 1:2.8:7，反應(yīng)溫度設(shè)定為75 ℃，探究了不同的停留時(shí)間對(duì)合成3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響， 結(jié)果如圖9、圖10所示。 由圖9、圖10可知，3,5-二硝基苯甲酸收率隨停留時(shí)間的增長(zhǎng)呈現(xiàn)先上升后下降的趨勢(shì)。在停留時(shí)間為4 min時(shí)，3,5-二硝基苯甲酸的收率和選擇性均達(dá)到最大，分別為91.0%、97.2%；當(dāng)停留時(shí)間小于4 min，原料反應(yīng)不完全，一硝基化合物還較多，3,5-二硝基苯甲酸的選擇性較低；當(dāng)停留時(shí)間過長(zhǎng)，部分合成產(chǎn)物在高溫下被硝酸氧化分解造成產(chǎn)物收率下降。 綜上， 微通道反應(yīng)器最優(yōu)停留時(shí)間為4 min，相比于傳統(tǒng)間歇合成工藝中3～4 h，反應(yīng)時(shí)間大大縮短，反應(yīng)效率得到顯著提升。

圖9 停留時(shí)間對(duì)3,5-二硝基苯甲酸收率和選擇性的影響

圖10 體系各組分含量隨時(shí)間變化關(guān)系

3 結(jié)論

（1）本文以苯甲酸為原料，濃硝酸為硝化劑，發(fā)煙硫酸為催化溶劑，在脈沖混合結(jié)構(gòu)微通道反應(yīng)器中探究了苯甲酸硝化合成3,5-二硝基苯甲酸反應(yīng)的工藝條件，與傳統(tǒng)間歇方法相比，該工藝具有反應(yīng)時(shí)間短、效率高、混合效果佳等優(yōu)點(diǎn)，提升了苯甲酸硝化過程的本質(zhì)安全性。

（2）對(duì)于單因素實(shí)驗(yàn)，均選最優(yōu)結(jié)果研究另一個(gè)單因素，得到的最終工藝條件非常接近理論上的較優(yōu)工藝條件。 在n(苯甲酸):n(濃硝酸):n(發(fā)煙硫酸)= 1:2.8:7，溫度75 ℃，停留時(shí)間4 min的較優(yōu)工藝條件下，3,5-二硝基苯甲酸收率為91.0%，選擇性達(dá)97.2%。