1例抗N-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎合并失眠的病例報(bào)道并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

尤 紅，陳國(guó)華

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.武漢市第一醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，湖北 武漢 430022）

自身免疫性腦炎（autoimmune encephalitis，AE）泛指一類由自身免疫機(jī)制介導(dǎo)的腦炎?？筃-甲基-D-天冬氨酸受體腦炎（anti-NMDAR encephalitis）是AE的最主要類型，其靶抗原位于神經(jīng)元細(xì)胞表面，此病急性起病，兒童、青年多見，女性多于男性，可有發(fā)熱和頭痛等前驅(qū)癥狀，主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、近事記憶力下降、言語(yǔ)障礙、運(yùn)動(dòng)障礙、意識(shí)水平下降、自主神經(jīng)功能障礙等［1]。其可合并多種睡眠障礙，包括失眠、快動(dòng)眼睡眠行為障礙、日間過(guò)度睡眠、嗜睡、睡眠覺醒周期紊亂。抗NMDAR腦炎合并失眠的相關(guān)報(bào)道少見，現(xiàn)報(bào)道武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的1例抗NMDAR腦炎合并失眠的病例并進(jìn)行文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)此疾病的認(rèn)識(shí)及關(guān)注。

1 病例資料

患者肖某某，男，37歲，事業(yè)單位職員，大學(xué)文化。因“視物模糊25天，失眠15天，發(fā)熱9天”于2020年7月6日收入武漢市第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

現(xiàn)病史：6月12日出現(xiàn)視物模糊，就診于武漢市某眼科醫(yī)院，專科檢查未見異常，癥狀一直無(wú)好轉(zhuǎn)；6月20日出現(xiàn)頸部不適、頭昏，反應(yīng)減慢，自訴不知冷熱，表現(xiàn)為大熱天穿外套，出汗多卻不覺熱；睡眠差，表現(xiàn)為入睡困難、易醒、早醒，醒后難入睡，白天精神差、乏力、食欲差，不耐疲勞，工作時(shí)注意力不集中；夜間曾有可疑幻覺，訴看到墻上有黑影閃過(guò)。其父代訴患者開車時(shí)狀態(tài)與平素有異，容易沖動(dòng)，駕駛欠平穩(wěn)。6月27日出現(xiàn)發(fā)熱，最高體溫38.5℃，無(wú)咳嗽咳痰、咽喉痛、腹痛腹瀉等癥狀，社區(qū)醫(yī)院就診，行胸片、血常規(guī)檢查正常，予以對(duì)癥退熱處理。7月1日血常規(guī)提示白細(xì)胞高，給予頭孢替唑靜脈滴注后仍間斷發(fā)熱，7月4日血常規(guī)正常遂停止藥物治療。7月6日自覺全身乏力、精神差加重，無(wú)肢體抽搐，無(wú)頭痛、嘔吐，無(wú)意識(shí)障礙，就診于武漢市第一醫(yī)院門診，收住院治療。既往史：平素體健，否認(rèn)肝炎、結(jié)核、新型冠狀病毒肺炎等傳染病，否認(rèn)免疫相關(guān)病史。

入院查體：BP：100/70 mmHg，HR：72次/min，T：37.6℃；神志清楚，言語(yǔ)流利，精神差，應(yīng)答切題，反應(yīng)遲鈍，語(yǔ)速慢，思維慢，認(rèn)知粗查未見異常，右側(cè)眼裂略大于左側(cè)（既往），雙側(cè)眼球活動(dòng)自如，雙側(cè)瞳孔等大等圓，光反射靈敏，雙側(cè)鼻唇溝對(duì)稱，伸舌正常，右側(cè)面頸部肌肉痙攣，感覺功能正常；四肢肌力5級(jí)，肌張力可，腱反射對(duì)稱，雙側(cè)病理征（-），頸軟，布克氏征（-），心肺腹查體陰性。

入院后相關(guān)檢查：血常規(guī)、肝功能、腎功能、電解質(zhì)、血脂、血糖、類風(fēng)濕因子（RF）、血沉（ESR）、C反應(yīng)蛋白（CRP）、甲狀腺功能三項(xiàng)（TSH+T 3+T 4）、血同型半胱氨酸、尿常規(guī)、糞便常規(guī)正常范圍。

常規(guī)心電圖正常。胸部CT：兩肺紋理增強(qiáng)，肺野內(nèi)未見明顯實(shí)質(zhì)性病變征；所示心影及縱隔大血管影未見明顯病變征；縱隔內(nèi)小淋巴結(jié)影。磁共振MRI：顱腦平掃、DWI、MRA及增強(qiáng)檢查未見明顯病變征（圖1）；頸椎退行性改變，C3/4、C4/5、C5/6及C6/7椎間盤突出。普通腦電圖正常。MMSE：30分，MOCA：26分。HAMD：15分，可能有中度抑郁癥狀。HAMA：31分，肯定有焦慮癥狀。SCL-90：強(qiáng)迫、抑郁、焦慮因子分輕度異常。

圖1 顱腦磁共振（MRI）：A、B、C分別為入院第二天（7月8日）T1序列、DWI序列、增強(qiáng)均未見異常信號(hào)Fig.1 Brain magnetic resonance imaging(MRI):A,B,C showed T1 sequence,DWI sequence，and enhancement of the second day of admission(July 8)respectively,and no abnormal signal was found

入院后次日（7月7日）行腰椎穿刺，腦脊液檢查：白細(xì)胞計(jì)數(shù)：26×106/L，單個(gè)核細(xì)胞：92.3%，多形核細(xì)胞：7.7%，腦脊液蛋白（干化學(xué)法）：919 mg/L，腦脊液乳酸脫氫酶：68 IU/L；腦脊液脫苷酶、抗酸墨汁染色、糖、氯化物正常范圍；脫落細(xì)胞液基薄層細(xì)胞可見少許淋巴細(xì)胞及單核細(xì)胞。7月10日腦脊液自身免疫性腦炎譜檢測(cè)：腦脊液抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgG++1∶3.2，中等陽(yáng)性（圖2），血清抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgG陰性。

圖2 腦脊液自身免疫性腦炎抗體檢測(cè)結(jié)果：檢出腦脊液抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgGFig.2 Cerebrospinal fluid autoimmune encephalitis antibody test results:anti-glutamate receptor(type NMDA)antibody IgG detected in cerebrospinal fluid

7月10日睡眠多導(dǎo)監(jiān)測(cè)（PSG）：①睡眠效率下降，睡眠潛伏期正常，睡眠中覺醒時(shí)間增加，睡眠中覺醒次數(shù)增多；②睡眠結(jié)構(gòu)紊亂，I期睡眠比例延長(zhǎng)，II期睡眠比例延長(zhǎng)，未見深睡眠，REM期比例縮短，REM潛伏期縮短；③睡眠監(jiān)測(cè)中未見異常行為發(fā)作；④不符合睡眠呼吸暫停低通氣事件，AHI指數(shù)為3.5，最低血氧飽和度86%，平均血氧飽和度97%；⑤睡眠監(jiān)測(cè)中未見周期性腿動(dòng)事件；⑥REM睡眠期未見陣發(fā)性肌電活動(dòng)增高（圖3）。行腫瘤篩查，上下腹及盆腔軸位CT平掃：右側(cè)腹盆腔交界處局部腸腔內(nèi)結(jié)節(jié)狀高密度影（不考慮腫瘤）；前列腺少許鈣化；余所示未見異常。睪丸、陰囊等生殖器彩超正常。

圖3 多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)（PSG）結(jié)果：可見睡眠效率下降、睡眠碎片化，未見深睡眠，REM期睡眠減少Fig.3 Polysomnography(PSG)results:decreased sleep efficiency,fragmented sleep,no deep sleep,and decreased REM period

診療過(guò)程及病情演變：入院當(dāng)天（7月6日）發(fā)熱，T：37.6℃，遂予以頭孢曲松3 g qd抗感染治療；次日（7月7日）完善腰椎穿刺腦脊液提示白細(xì)胞計(jì)數(shù)升高，蛋白數(shù)升高，不能排除病毒性腦炎，遂予以阿昔洛韋0.5 g q8h抗病毒治療；7月9日腦脊液自身免疫性腦炎譜檢出抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgG，符合抗NMDAR腦炎診斷標(biāo)準(zhǔn)，診斷明確。參照中國(guó)自身免疫性腦炎診治專家共識(shí)［1]，本患者體重為70 kg，予以甲潑尼龍1000 mg/d，連續(xù)靜脈滴注3 d，然后改為500 mg/d，靜脈滴注3 d。后改用口服醋酸潑尼松70 mg/d，每2周減5 mg。同時(shí)靜脈注射免疫球蛋（IVIg）140 g，分5 d靜脈滴注。同時(shí)予以補(bǔ)鈣、補(bǔ)鉀、護(hù)胃、奧氮平（1.25 mg qn）、右佐匹克?。? mg qn）改善睡眠。規(guī)范治療后體溫逐漸降至正常，反應(yīng)遲鈍、思維緩慢好轉(zhuǎn)，睡眠好轉(zhuǎn)，仍有部分感覺異常（右側(cè)下肢肌肉蠕動(dòng)感）。出院后緩慢減量口服激素，隨訪至2020年9月無(wú)復(fù)發(fā)，也未發(fā)現(xiàn)腫瘤。

2 討論

自自身免疫性“抗N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDAR）腦炎”的概念于2007年Dalmau等［2]首次提出后，病例報(bào)道數(shù)也在不斷增加。NMDAR受體是一種離子型谷氨酸受體，抗NMDA受體腦炎其診斷需綜合患者的臨床表現(xiàn)、腦脊液檢查、神經(jīng)影像學(xué)和腦電圖結(jié)果，腦脊液特異性抗體有助于臨床診斷。關(guān)于發(fā)病年齡，宋兆慧等［3]報(bào)道抗NMDAR腦炎可發(fā)生于任何年齡，以年輕女性多見，但45歲以上的患者則以男性好發(fā)。部分患者可有前驅(qū)癥狀，Dalmau等［4]研究顯示約有70%的患者病程中可出現(xiàn)頭痛、發(fā)熱、惡心嘔吐、腹瀉或上呼吸道感染等類似病毒性感染的前驅(qū)癥狀。關(guān)于合并精神癥狀，何笑笑等［5]認(rèn)為抗NMDAR腦炎的精神癥狀主要為激越?jīng)_動(dòng)、情感異常、幻覺妄想、緊張癥及感覺異常、現(xiàn)實(shí)解體、失眠等，而感覺異常、失眠等在發(fā)病后的第1周最常見。合并精神癥狀時(shí)，可選用奧氮平等藥物，免疫治療有效應(yīng)及時(shí)減停抗精神病藥物［1]。神經(jīng)影像學(xué)、腦脊液檢查等是十分重要的診斷參考，F(xiàn)lorance等［6]報(bào)道約80%的患者在疾病初期腦脊液檢查異常，甚至多數(shù)患者后期仍未恢復(fù)正常，包括輕度淋巴細(xì)胞比例增加、蛋白定量正?；蜉p度升高，約50%的抗NMDAR腦炎患者頭部MRI無(wú)明顯異常。Hughes等［7]研究顯示大多數(shù)患者腦電圖檢查表現(xiàn)為非特異性慢波。因此，存在部分患者腦脊液檢查及顱腦磁共振、腦電圖可正常。一部分患者可合并認(rèn)知功能損傷，郭媛媛等［8]研究顯示抗NMDAR腦炎的患者普遍存在認(rèn)知缺陷，如記憶力、語(yǔ)言、注意力和執(zhí)行功能障礙以及血液灌注的變化。關(guān)于評(píng)估其疾病嚴(yán)重程度及復(fù)發(fā)，于春梅等［9]研究表明與抗NMDA受體抗體的滴度水平高低有相關(guān)性，抗體滴度越高，疾病越嚴(yán)重。而且，抗體的反復(fù)升高是病情復(fù)發(fā)的高危因素。本病例患者37歲，男性，以失眠、視物模糊、發(fā)熱為初始癥狀，此外，還表現(xiàn)為感覺異常、反應(yīng)遲鈍等癥狀。顱腦MRI及普通腦電圖未見異常，MMSE及MOCA量表測(cè)評(píng)未見明顯認(rèn)知下降。腦脊液檢查可見白細(xì)胞計(jì)數(shù)增高，蛋白數(shù)增加，腦脊液自身免疫性腦炎譜檢出抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體陽(yáng)性，血清未檢出抗體。多導(dǎo)睡眠監(jiān)測(cè)可見睡眠效率下降、睡眠片段化、未見深睡眠、REM期睡眠減少，心理量表測(cè)評(píng)提示焦慮抑郁狀態(tài)。上下腹部及盆部CT平掃未篩查到腫瘤。診斷明確后經(jīng)過(guò)激素及免疫球蛋白治療后癥狀大部分好轉(zhuǎn)，仍有部分感覺異常，經(jīng)睡眠藥物輔助治療后失眠情況好轉(zhuǎn)，目前仍口服激素逐漸減量中，病情未復(fù)發(fā)，隨訪觀察中。

根據(jù)Graus等［10]的標(biāo)準(zhǔn)（2016年），確診的抗NMDAR腦炎需要符合以下3個(gè)條件：（1）下列6項(xiàng)主要癥狀中的1項(xiàng)或者多項(xiàng)：①精神行為異?；蛘哒J(rèn)知障礙；②言語(yǔ)障礙；③癲癇發(fā)作；④運(yùn)動(dòng)障礙/不自主運(yùn)動(dòng)；⑤意識(shí)水平下降；⑥自主神經(jīng)功能障礙或者中樞性低通氣。（2）抗NMDAR抗體陽(yáng)性：建議以腦脊液CBA法抗體陽(yáng)性為準(zhǔn)。（3）合理地排除其他病因。本例患者以失眠、視物模糊、間斷發(fā)熱為初始癥狀，逐漸出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、感覺異常等癥狀，臨床癥狀表現(xiàn)不典型，但腦脊液檢測(cè)出抗谷氨酸受體（NMDA型）抗體IgG，從而準(zhǔn)確診斷，行有效的治療。

鑒別診斷方面，首先，精神癥狀是抗NMDAR腦炎患者常見的癥狀，需要與精神疾病相鑒別。關(guān)念紅［11]認(rèn)為既往無(wú)精神障礙史的年輕女性患者急驟出現(xiàn)精神癥狀，有意識(shí)障礙或可疑意識(shí)障礙，需要進(jìn)行頭部磁共振及腦電圖檢查與抗NMDA受體腦炎相鑒別。此外，其臨床表現(xiàn)與病毒性腦炎相似，腦脊液、磁共振也難以鑒別，易被誤診。黃磊等［12]曾報(bào)道48例臨床擬診病毒性腦炎患者中10例NMDAR抗體陽(yáng)性（20.8%），修正診斷為抗NMDAR腦炎。本病例早期未診斷明確前，腦脊液表現(xiàn)與病毒性腦炎特征極為相似，腦脊液自身免疫性腦炎譜的檢測(cè)極大程度地幫助診斷，且治療的有效性也可和精神疾病相鑒別。

總的來(lái)說(shuō)，治療上接受早期、積極和規(guī)范免疫治療和生命支持后，大多數(shù)嚴(yán)重的抗NMDAR腦炎患者最終會(huì)取得良好的長(zhǎng)期預(yù)后［13]。但也有研究［14]表明抗NMDAR腦炎復(fù)發(fā)很常見（24%），它們可能在最初發(fā)作后很多年發(fā)生，并認(rèn)為初次免疫治療可降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。目前國(guó)內(nèi)外報(bào)道了抗NMDAR腦炎合并畸胎瘤［15]、小細(xì)胞肺癌［16-17]等腫瘤病例，但男性患者合并腫瘤者罕見［4]。本病例男性患者，早期行激素及免疫球蛋白治療，目前口服激素減量過(guò)程中，無(wú)復(fù)發(fā)，暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤，仍需長(zhǎng)期隨訪觀察，定期篩查腫瘤。

綜上所述，雖然抗NMDAR腦炎主要表現(xiàn)為精神行為異常、癲癇發(fā)作、認(rèn)知障礙等癥狀，但也有臨床癥狀不典型者，甚至以失眠、視物模糊等不常見癥狀為首發(fā)癥狀。即使顱腦磁共振及腦電圖未見異常，也應(yīng)積極行腦脊液自身免疫性腦炎譜檢測(cè)，早期診斷及治療，有利于縮短病程、改善預(yù)后，并應(yīng)進(jìn)行長(zhǎng)期的追蹤隨訪。