特發(fā)性矮小癥兒童性發(fā)育啟動(dòng)年齡及其促性腺激素水平的研究

段夢(mèng)婷，李瑞珍

（1.江漢大學(xué) 醫(yī)學(xué)院，湖北 武漢 430056；2.華中科技大學(xué) 同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬武漢兒童醫(yī)院兒童保健科，湖北 武漢 430016）

特發(fā)性矮小癥指病因不明，身高小于同種族、同年齡和同性別正常兒童均值的2個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差或第3百分位的一類矮身材疾病的統(tǒng)稱，排除了慢性器質(zhì)性疾病，沒(méi)有生長(zhǎng)激素分泌的缺乏，是兒童常見(jiàn)的矮身材原因之一［1-2]。促性腺激素釋放激素（GnRH）激發(fā)試驗(yàn)可用于多種性發(fā)育疾病的診斷，在區(qū)分性早熟上有較好的診斷價(jià)值，在青春期發(fā)育延遲和特發(fā)性低促性腺激素性性腺功能減退的區(qū)分上也有一定的診斷價(jià)值［3-4]。關(guān)于身材矮小與性發(fā)育關(guān)系的研究并不多，本研究嘗試探討了特發(fā)性矮小癥兒童的性發(fā)育問(wèn)題。通過(guò)GnRH激發(fā)試驗(yàn)擬判斷特發(fā)性矮小癥兒童的促性腺激素水平，分析特發(fā)性矮小癥兒童性激素水平激增的年齡，同時(shí)探討GnRH激發(fā)實(shí)驗(yàn)是否可以簡(jiǎn)化。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象

對(duì)2013—2020年就診于武漢兒童醫(yī)院內(nèi)分泌科身高小于第3百分位的住院患兒行生長(zhǎng)激素激發(fā)實(shí)驗(yàn)聯(lián)合GnRH激發(fā)試驗(yàn)，同時(shí)評(píng)估患兒有無(wú)生長(zhǎng)激素缺乏及了解性發(fā)育的水平，經(jīng)臨床特點(diǎn)及實(shí)驗(yàn)室檢查診斷為特發(fā)性矮小癥的患兒納入研究對(duì)象。特發(fā)性矮小癥為排除性診斷，滿足以下條件即可診斷［5]：①身高處于同年齡、同性別正常健康兒童生長(zhǎng)曲線的第3百分位數(shù)以下，或低于兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差；②生長(zhǎng)速率減慢或正常；③出生時(shí)身高和體質(zhì)量正常；④兩種藥物生長(zhǎng)激素激發(fā)試驗(yàn)中GH峰值大于10μg/L；⑤顱腦MRI正常；⑥染色體核型正常；⑦無(wú)內(nèi)分泌疾病、無(wú)慢性系統(tǒng)性疾病、無(wú)營(yíng)養(yǎng)性疾病、無(wú)骨骼系統(tǒng)疾??；⑧無(wú)嚴(yán)重的情感和攝食障礙。

1.2 研究方法

收集住院患兒的組別、年齡、身高、體重、骨齡、乳房分期及睪丸大小，統(tǒng)計(jì)不同年齡段和不同性別GnRH興奮試驗(yàn)中LH及FSH基礎(chǔ)值、30、60、90、120 min、峰值的均值和標(biāo)準(zhǔn)差，比較不同年齡患兒間的區(qū)別。按照女孩乳房發(fā)育至B2期，男孩睪丸體積≥4 mL確認(rèn)患兒為已發(fā)育狀態(tài)，比較不同性別不同發(fā)育狀態(tài)下GnRH激發(fā)試驗(yàn)中各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的值有無(wú)顯著差異。

GnRH激發(fā)試驗(yàn)：靜脈注射戈那瑞林2.5μg/kg，最大量不超過(guò)100μg，在注射后0、30、60、90和120 min 5個(gè)時(shí)間點(diǎn)采血，檢測(cè)血清促黃體生成素（LH）和促卵泡生成素（FSH）水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS19.0軟件進(jìn)行分析，使用中位數(shù)和四分位距或均值對(duì)連續(xù)型變量進(jìn)行描述性分析，采用百分率或構(gòu)成比對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行描述性分析。采用單因素方差分析（ANOVA）對(duì)不同年齡組兒童GnRH激發(fā)試驗(yàn)中LH及FSH在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值及峰值的均數(shù)進(jìn)行比較，采用重復(fù)測(cè)量資料方差分析比較GnRH激發(fā)實(shí)驗(yàn)中LH及FSH在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)測(cè)量值間的差異。顯著性檢驗(yàn)水準(zhǔn)設(shè)定為雙側(cè)P值小于0.05。

2 結(jié)果

研究共納入特發(fā)性矮小癥患者1175例，其中男性743例，女性432例?；純壕驮\年齡為2.42～15.75歲。乳房發(fā)育至B2期來(lái)就診的女童有71例，睪丸發(fā)育至4 mL的男童有37例，患兒的年齡、骨齡、LH及FSH的基礎(chǔ)值和峰值、LH峰值/FSH峰值的中位值結(jié)果見(jiàn)表1。不同性別和年齡LH及FSH基礎(chǔ)值均值和峰值均值見(jiàn)圖1。不同性別和不同發(fā)育狀態(tài)下，GnRH激發(fā)試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)的比較見(jiàn)圖2。

由圖1可知，在學(xué)齡前和學(xué)齡早期階段GnRH激發(fā)試驗(yàn)LH的基礎(chǔ)值均值和峰值均值均處于較低范圍，各年齡間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。隨著下丘腦-垂體-性腺軸的逐步啟動(dòng)，男孩LH峰值在9歲開(kāi)始明顯升高，在10歲時(shí)均值開(kāi)始超過(guò)5 mIU/mL，LH基礎(chǔ)值在11歲左右明顯升高。女孩LH峰值在10歲左右明顯升高，LH基礎(chǔ)值也在11歲左右開(kāi)始明顯升高。男孩的FSH基礎(chǔ)值從學(xué)齡期開(kāi)始呈現(xiàn)逐漸上升趨勢(shì)，女孩的FSH峰值隨著年齡的增長(zhǎng)呈下降趨勢(shì)，且FSH峰值水平在各個(gè)年齡段均高于男孩。

表1 男女青春期啟動(dòng)的時(shí)間和此期對(duì)應(yīng)的促性腺激素水平Tab.1 The onset time of puberty in male and female and the corresponding gonadotropin levels in this period

圖1 LH及FSH的基礎(chǔ)值均值和峰值均值趨勢(shì)圖Fig.1 Trend chart of base average value and peak average value of LH and FSH

圖2 Gn RH激發(fā)試驗(yàn)中不同時(shí)間點(diǎn)的比較Fig.2 Compar ison of results at different time points in Gn RH stimulation test

由圖2可知，在LH的5次采血點(diǎn)中，LH在30 min或60 min時(shí)均值最高，在隨后的采血時(shí)間點(diǎn)中開(kāi)始下降。女生未發(fā)育組LH 30 min均值最高，且LH 30 min與LH 60 min的值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1），發(fā)育組也在LH 30 min均值最高，隨后開(kāi)始下降；男生未發(fā)育組在60 min采血點(diǎn)均值最高，發(fā)育組也在LH 60 min時(shí)均值最高，但LH 30 min和LH 60 min的值差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1）。

在FSH的5次采血點(diǎn)中，男生在120 min采血點(diǎn)均值最高，男生未發(fā)育組FSH 90 min和120 min差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.095），發(fā)育組FSH 120 min采血點(diǎn)與60 min及90 min比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（60 min與120 min比較P=0.609，90 min與120 min比較P=1）。女孩未發(fā)育組在FSH 90 min采血點(diǎn)均值最高，且FSH 60 min與FSH 90 min差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=1），發(fā)育組在FSH 60 min采血點(diǎn)均值最高，且FSH 60 min與90 min和120 min比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（60 min與90 min比較P=0.225，60 min與120 min比較P=1）。

LH峰值大多在30 min和60 min出現(xiàn)，分別占總數(shù)的43.7%和47.1%。FSH峰值大多在60 min、90 min及120 min出現(xiàn)，分別占總數(shù)的25.2%、30.2%和39.0%。

3 討論

青春期是兒童快速生長(zhǎng)和生殖發(fā)育逐漸成熟的階段，這一階段下丘腦被激活，促性腺激素（LH和FSH）的脈沖頻率和振幅增加，這兩者再作用于性腺，促進(jìn)第二性征的發(fā)育和性激素水平的升高［6]；根據(jù)性發(fā)育的順序，女性為乳房首先開(kāi)始發(fā)育，男性為睪丸體積開(kāi)始增大。

在2003-2005年期間，對(duì)中國(guó)九大城市健康男孩和女孩的調(diào)查中顯示，中國(guó)城區(qū)女孩乳房發(fā)育至B2期的中位年齡為9.20歲［7]，中國(guó)男孩睪丸發(fā)育至4 mL的中位年齡為10.55歲［8]。朱銘強(qiáng)等［9]在2009-2010年對(duì)中國(guó)六大城市青少年的性發(fā)育情況進(jìn)行了大樣本多中心的研究，研究顯示中國(guó)女孩乳房發(fā)育到B2期的中位年齡為9.69歲，男孩睪丸發(fā)育到G2期的中位年齡為11.25歲。本研究中特發(fā)性矮小癥患兒女孩乳房發(fā)育至B2期的中位年齡為10.42歲，男孩睪丸發(fā)育至4 mL的中位年齡為12.08歲，略晚于上述研究。Mariani等［10]的研究認(rèn)為特發(fā)性矮小癥兒童的青春期啟動(dòng)的年齡落后于同齡兒童，本研究結(jié)果與此相似。另一項(xiàng)研究中認(rèn)為矮小患者中小于胎齡兒和適于胎齡兒的青春發(fā)育啟動(dòng)年齡在正常范圍內(nèi)［11]。

此外，本研究發(fā)現(xiàn)GnRH激發(fā)試驗(yàn)中女孩LH峰值在10歲時(shí)明顯升高，男孩LH峰值在10歲左右時(shí)均值超過(guò)5 mIU/mL，促性腺激素水平的明顯上升均早于第二性征的發(fā)育，說(shuō)明青春?jiǎn)?dòng)期間促性腺激素水平的升高比第二性征的發(fā)育要更早和更敏感，這也與青春期啟動(dòng)的生理機(jī)制相符。

傳統(tǒng)的GnRH激發(fā)試驗(yàn)具有操作費(fèi)時(shí)、需多次采血、費(fèi)用高等缺點(diǎn)，因此簡(jiǎn)化GnRH激發(fā)試驗(yàn)的嘗試被提出［12-13]。Kim等［14]發(fā)現(xiàn)GnRH激發(fā)試驗(yàn)中LH 30 min均值高于其他時(shí)間段采血點(diǎn)，認(rèn)為簡(jiǎn)化實(shí)驗(yàn)中僅采取30或45 min的值，可評(píng)估青春期激活。盧雋瀅等［15]發(fā)現(xiàn)曲普瑞林興奮實(shí)驗(yàn)中40或60 min單次采血診斷價(jià)值與促性腺激素的峰值相當(dāng)。文靜等［16]取0、30和60 min的采血點(diǎn)簡(jiǎn)化GnRH激發(fā)試驗(yàn)，診斷中樞性性早熟的患者誤診率為5.2%，漏診率為7.3%，有較好的診斷價(jià)值。

本研究結(jié)果與上述研究相符，本研究中LH峰值多在30和60 min時(shí)出現(xiàn)，無(wú)論男女和發(fā)育狀態(tài)，LH 30 min或LH 60 min的均值高于其他采血時(shí)間點(diǎn)，LH 30 min及LH 60 min的值可代表LH峰值狀態(tài)，因此可簡(jiǎn)化選取30和60 min這2個(gè)時(shí)間點(diǎn)。FSH峰值大多出現(xiàn)在60、90和120 min，男孩FSH均值在120 min的時(shí)間點(diǎn)最高，90和120 min無(wú)明顯差異，因此男孩取90或120 min可反映FSH峰值。女孩在60或90 min時(shí)FSH均值最高，且無(wú)顯著差異，因此女孩取60或90 min采血點(diǎn)可反映FSH峰值。綜上所述，無(wú)論男女FSH 90 min可較好反映FSH峰值。GnRH激發(fā)實(shí)驗(yàn)簡(jiǎn)化為0、30、60和90min，可較好地反映LH及FSH峰值。