德谷胰島素在脆性糖尿病患者治療中的療效觀察

陳曉正，鐘義春，楊素，杜艷牡，何健敏，林慧卿

韶關(guān)市鐵路醫(yī)院，廣東 韶關(guān) 512023

脆性糖尿病是指在固定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量以及胰島素等降糖藥物劑量和用法的基礎(chǔ)上，仍然出現(xiàn)無法解釋的劇烈血糖波動(dòng)，常出現(xiàn)于1 型糖尿病，但在一些胰島β 細(xì)胞功能接近衰竭的晚期2 型糖尿病患者也較為常見［1-3］。脆性糖尿病患者多依賴外源性胰島素控制血糖，而外源性胰島素的藥代學(xué)特點(diǎn)與生理性胰島素分泌存在明顯區(qū)別，再加上患者自身缺乏有效的輔助調(diào)節(jié)能力，很容易導(dǎo)致血糖大幅波動(dòng)，極易發(fā)生低血糖和糖尿病酮癥酸中毒［4］。因此，探索合適的血糖控制策略對(duì)脆性糖尿病及其不良事件的防治具有重要意義。

目前，針對(duì)脆性糖尿病多采用基礎(chǔ)胰島素加門冬胰島素每日多次注射治療，但是當(dāng)前廣泛使用的基礎(chǔ)胰島素包括甘精胰島素和地特胰島素，即使在相同時(shí)間、相同劑量注射也會(huì)出現(xiàn)藥效學(xué)的不同與波動(dòng)，且仍有低血糖發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，難以達(dá)到平穩(wěn)降糖的目的。此外，也有通過胰島移植以及胰島素泵方法進(jìn)行治療，但是從治療成本上不能滿足多數(shù)人的需要［4］。德谷胰島素是新型的可溶性、超長(zhǎng)效基礎(chǔ)胰島素，其半衰期接近25 h，作用時(shí)間超過 40 h，注射時(shí)間更靈活，而有效性和安全性不受影響［7］?；诖颂攸c(diǎn)，更適合脆性糖尿病的治療。然而，國(guó)內(nèi)關(guān)于德谷胰島素治療脆性糖尿病的文獻(xiàn)尚缺乏。本研究旨在觀察德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療脆性糖尿病的有效性及安全性，為臨床治療提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2012 年7 月至2019 年12 月在廣東省韶關(guān)市鐵路醫(yī)院內(nèi)分泌科治療并建立檔案的脆性糖尿病患者30 例作為研究對(duì)象。收集患者臨床資料包括性別、年齡、病程、身高、體重等。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者入組前均采用地特胰島素或甘精胰島素聯(lián)合門冬胰島素每日四次注射治療方案降糖，治療時(shí)長(zhǎng)至少12 周。所有患者的診斷均符合《實(shí)用內(nèi)分泌學(xué)》第3 版脆性糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即連續(xù)數(shù)月保持恒定進(jìn)食量、運(yùn)動(dòng)量及胰島素劑量和注射方法不變，患者仍同時(shí)出現(xiàn)以下5 種情況：（1）反復(fù)測(cè)定每天早上空腹血糖日差變動(dòng)＞5.55 mmol/L，變動(dòng)百分率呈 V 形曲線者；（2）每日間尿糖排出量在＞30 g范圍內(nèi)波動(dòng)；（3）不能預(yù)期的低血糖發(fā)作；（4）頻繁出現(xiàn)尿酮體陽性；（5）血糖日內(nèi)變動(dòng)幅度＞11.1 mmol/L，而且無明確原因可查（但須除外Somogyi效應(yīng)及黎明現(xiàn)象）。排除標(biāo)準(zhǔn)：酮癥酸中毒、貧血患者、急性肝腎功能不全、全身嚴(yán)重感染及惡性腫瘤等患者。本研究符合醫(yī)學(xué)倫理原則，所有患者均簽署了知情同意書。

1.2 治療方法

所有患者入組前均采用地特胰島素或甘精胰島素每晚睡前注射，聯(lián)合門冬胰島素每日三餐前注射治療方案降糖，治療時(shí)長(zhǎng)至少12 周。所有患者入組后，停用地特胰島素或甘精胰島素，改用德谷胰島素每晚睡前注射繼續(xù)聯(lián)合門冬胰島素治療12 周，使用動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)觀察治療前后患者的血糖波動(dòng)情況及低血糖發(fā)生情況。

1.3 檢測(cè)指標(biāo)

通過生化分析儀檢測(cè)患者在治療前后相關(guān)指標(biāo)的變化，包括血漿空腹血糖（FPG）、總膽固醇（TC）、甘油三酯（TG）、低密度脂蛋白（LDL-C）、血清肌酐（Scr）、血清尿素氮（BUN）、血尿酸（UA）、谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）、谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）、C 肽（C-P）、糖化血紅蛋白（HbA1c）。治療前后所有患者均使用雷蘭動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)進(jìn)行72小時(shí)動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)，獲取血糖波動(dòng)系數(shù)（SDBG）、最大血糖波動(dòng)幅度（LAGE）和平均血糖波動(dòng)幅度（MAGE）以及低血糖時(shí)間占比等指標(biāo)。低血糖界定標(biāo)準(zhǔn)為動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)血糖值≤3.9 mmol/L；嚴(yán)重低血糖事件定義為任何需要他人幫助的有癥狀事件［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 入組病例的基礎(chǔ)資料

共納入30 例脆性糖尿病患者，男性居多；5 例為1 型糖尿病，25 例為2 型糖尿??；超重患者占比大于40%，肥胖1 人，見表1。

表1 入組30例患者的基線資料

2.2 德谷胰島素治療前后肝腎功能指標(biāo)變化的比較

入組患者在德谷胰島素治療前后肝臟功能差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；血清肌酐水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但血尿酸與尿素氮在治療后水平下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（見表2）。

表2 30例患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（）

表2 30例患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較（）

2.3 德谷胰島素治療前后血脂指標(biāo)變化的比較

入組患者改用德谷胰島素治療后血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇水平稍下降，甘油三酯水平略升高，但與治療前相比均差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 30例患者治療前后血脂水平比較（）

表3 30例患者治療前后血脂水平比較（）

2.4 德谷胰島素治療前后胰島素用量、血糖控制指標(biāo)變化的比較

入組患者改用德谷胰島素治療后，劑量較之前的基礎(chǔ)胰島素減少，空腹血糖及糖化血紅蛋白水平在治療后也顯著下降，C 肽水平顯著升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 30例患者治療前后胰島素、血糖控制指標(biāo)比較（）

表4 30例患者治療前后胰島素、血糖控制指標(biāo)比較（）

2.5 德谷胰島素治療前后血糖波動(dòng)指標(biāo)及低血糖發(fā)生情況的比較

入組患者經(jīng)德谷胰島素治療12 周后，行動(dòng)態(tài)血糖監(jiān)測(cè)顯示血糖波動(dòng)指標(biāo)SDBG、LAGE 和MAGE等水平均較治療前下降，低血糖時(shí)間占比亦較治療前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5 30例患者治療前后血糖波動(dòng)情況比較（）

表5 30例患者治療前后血糖波動(dòng)情況比較（）

3 討論

脆性糖尿病由于血糖波動(dòng)大，患者往往受到代謝紊亂的影響，同時(shí)容易發(fā)生不可預(yù)測(cè)的低血糖事件，對(duì)患者生命健康造成嚴(yán)重威脅。德谷胰島素是一種新的基礎(chǔ)胰島素類似物，在1 型糖尿病、2 型糖尿病及妊娠期糖尿病的治療中與傳統(tǒng)胰島素比已表現(xiàn)出更大優(yōu)勢(shì)［8］。然而，目前有關(guān)其在治療脆性糖尿病方面的研究較為缺乏。本研究采用德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素治療入組30 例，治療后空腹C肽水平顯著升高，空腹血糖、糖化血紅蛋白及血糖波動(dòng)相關(guān)指標(biāo)顯著下降，而對(duì)肝腎功能及血脂的影響較小，此外低血糖發(fā)生少，說明這種方案的治療效果和安全性均較好，與甘精胰島素或地特胰島素聯(lián)合門冬胰島素方案比，該方案是更佳選擇。

血糖波動(dòng)和低血糖事件是困擾并嚴(yán)重影響脆性糖尿病患者生活質(zhì)量的主要原因。本研究中，德谷胰島素聯(lián)合治療可進(jìn)一步降低空腹血糖和糖化血紅蛋白，升高空腹C 肽水平，顯著降低SDBG、LAGE及MAGE 等血糖波動(dòng)指標(biāo)，同時(shí)低血糖時(shí)間占比亦明顯減少，與其他單獨(dú)或聯(lián)合用于糖尿病治療的相關(guān)研究結(jié)果一致［12-14］。因此，該治療方案是安全有效的。

有研究表明，德谷胰島素的藥代動(dòng)力學(xué)不受肝腎功能的影響，即便嚴(yán)重肝腎功能損傷的患者也不需要調(diào)整劑量［15-16］。本研究顯示在門冬胰島素餐前注射的基礎(chǔ)上聯(lián)合德谷胰島素治療可以降低脆性糖尿病患者的血尿酸與尿素氮水平，且不影響肝臟功能。因此，本研究結(jié)果進(jìn)一步表明德谷胰島素不僅可以用于肝腎功能損傷患者，也可能對(duì)腎功能具有保護(hù)作用。

本研究存在一些不足之處。首先，受試者樣本量較小，對(duì)照人群非同時(shí)間段的其他隨機(jī)對(duì)照人群，同一患者在治療前后的某些不可控因素可能會(huì)因時(shí)間跨度長(zhǎng)而發(fā)生改變。其次，入組人群以2 型糖尿病為主，1 型糖尿病患者人數(shù)占比較少。第三，安全性方面在不良事件的過程監(jiān)測(cè)及監(jiān)測(cè)種類上研究較欠缺。因此，下一步需要通過開展大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，增加1 型糖尿病人群數(shù)量及全面評(píng)估不良事件發(fā)生情況對(duì)本研究的結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

綜上所述，本研究結(jié)果表明德谷胰島素聯(lián)合門冬胰島素注射可以有效控制脆性糖尿病患者血糖波動(dòng)，低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)小。這種方案對(duì)肝功能和血脂水平?jīng)]有明顯影響，但可以改善腎功能和胰島功能。