羥考酮聯(lián)合小劑量納美芬在預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏的臨床價(jià)值*

林英 師雄 李明

(1.陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院·新橋醫(yī)院，重慶 400037；2.重慶市中醫(yī)骨科醫(yī)院， 重慶 400010；3.武漢市第三醫(yī)院麻醉科，湖北 武漢 430060)

瑞芬太尼作為一種超短效μ受體激動(dòng)劑，具有起效快、易于麻醉調(diào)控、持續(xù)用藥無(wú)蓄積等優(yōu)點(diǎn)，被廣泛應(yīng)用于各類患者的手術(shù)麻醉中[1-3]。然而有研究顯示，瑞芬太尼持續(xù)輸注容易誘發(fā)較強(qiáng)的術(shù)后痛覺過敏反應(yīng)，且明顯強(qiáng)于其他阿片類藥物，導(dǎo)致患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的需求增加[4-5]。近年來，有學(xué)者嘗試使用羥考酮來緩解瑞芬太尼引起的痛覺過敏，但效果仍然難以達(dá)到滿意水平。阿片受體雙向作用模式的提出，使越來越多的學(xué)者將目光投向了小劑量阿片受體拮抗劑與阿片類藥物聯(lián)合使用的研究中[6-7]。納美芬是一種阿片受體拮抗劑，是納曲酮的6-亞甲基類似物，對(duì)μ受體的親和力最強(qiáng)[8]。研究顯示[9]，使用小劑量的納美芬有助于預(yù)防術(shù)后痛覺過敏。基于此，本研究探討羥考酮聯(lián)合小劑量納美芬用于治療瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏的效果，為臨床提供數(shù)據(jù)參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年9月～2019年3月陸軍軍醫(yī)大學(xué)附屬第二醫(yī)院擇期行婦科腹腔鏡子宮全切手術(shù)的患者184例為研究對(duì)象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組、羥考酮組、納美芬組和聯(lián)合組，每組各46例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡25～55歲，體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)18～28 kg/m2。②美國(guó)麻醉醫(yī)師學(xué)會(huì)(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級(jí)均為Ⅰ或Ⅱ級(jí)。③無(wú)麻醉藥物過敏史，無(wú)酗酒及藥物成癮史。④無(wú)精神病史。⑤患者及其家屬均知情同意并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴支氣管哮喘者。②伴血液或神經(jīng)系統(tǒng)疾病者。③嚴(yán)重心肝腎肺功能不全者。④預(yù)期插管困難者。⑤術(shù)前48 h內(nèi)使用鎮(zhèn)痛藥物者。本研究經(jīng)醫(yī)院道德倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 方法 所有患者術(shù)前禁食12 h，禁飲8 h。患者進(jìn)入手術(shù)室后常規(guī)監(jiān)測(cè)心電圖、心率、無(wú)創(chuàng)收縮壓、舒張壓、脈搏血氧飽和度，建立靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)藥物劑量：0.05 mg/kg咪達(dá)唑侖(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20067040)，4μg/kg芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H42022076)，1 mg/kg丙泊酚(四川國(guó)瑞藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030115)，0.15 mg/kg苯磺順阿曲庫(kù)銨(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20060869)。麻醉維持藥物劑量：3～8 mg/(kg·h)丙泊酚，0.15～0.3 μg/(kg·min)瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030197，1 mg/瓶)，微量泵泵注，根據(jù)手術(shù)刺激程度和血流動(dòng)力學(xué)調(diào)節(jié)輸注速度，維持血流量動(dòng)力學(xué)參數(shù)波動(dòng)不高于基礎(chǔ)值的20%。維持呼吸末二氧化碳?jí)毫?5～45 mmHg。手術(shù)近結(jié)束時(shí)予曲馬多(石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10800001)1～2.5 mg/kg，帕瑞昔布鈉(輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130044)20～40mg。于手術(shù)結(jié)束縫皮前，羥考酮組靜脈緩慢注入羥考酮[萌蒂(中國(guó))制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20180003]0.1 mg/kg，納美芬組靜脈緩慢注入納美芬(成都天臺(tái)山制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20184018)0.1 μg/kg，聯(lián)合組靜脈緩慢注入羥考酮0.1 mg/kg和納美芬0.1 μg/kg，對(duì)照組給予等量生理鹽水?；颊咝g(shù)后送PACU觀察，均不予催醒藥、拮抗藥，待自主呼吸恢復(fù)，符合拔管指征后拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)后鎮(zhèn)痛泵藥物配方：4～7 mg/kg曲馬多(1 d量)，10 mg托烷司瓊，生理鹽水稀釋至100 mL，首劑量3 mL，維持2 mL/h，鎖時(shí)15 min。

1.3 觀察指標(biāo) ①記錄手術(shù)時(shí)間、術(shù)后患者呼吸恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間。②采用視覺模擬評(píng)分法(visual analogue scale，VAS)評(píng)估患者術(shù)前及術(shù)后30 min、90 min及180 min時(shí)的疼痛情況，總分10分，分?jǐn)?shù)越高表示疼痛越強(qiáng)[10]。③記錄術(shù)后48 h內(nèi)不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括惡心、嘔吐、嗜睡、頭暈、躁動(dòng)、心動(dòng)過速。

2 結(jié)果

2.1 4組患者一般資料比較 對(duì)照組：年齡26～55歲，平均年齡(44.32±5.11)歲；BMI為(24.15±1.57)kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)34例，Ⅱ級(jí)12例。羥考酮組：年齡 25～54歲，平均年齡(44.69±4.78)歲；BMI為(23.86±1.92)kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)32例，Ⅱ級(jí)14例。納美芬組：年齡 25～54歲，平均年齡(45.32±4.73)歲；BMI為(24.23±1.51)kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)33例，Ⅱ級(jí)13例。聯(lián)合組：年齡26～55歲，平均年齡(45.17±4.69)歲；BMI為(24.49±1.54)kg/m2；ASA分級(jí)：Ⅰ級(jí)34例，Ⅱ級(jí)12例。4組患者在年齡、BMI、ASA分級(jí)等方面比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 4組患者手術(shù)時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間比較 4組患者的手術(shù)時(shí)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。納美芬組、聯(lián)合組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間及拔管時(shí)間均顯著短于羥考酮組和對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但聯(lián)合聯(lián)合與納美芬組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

2.3 4組患者各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較 4組患者術(shù)前的VAS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，術(shù)后30 min、90 min、180 min時(shí)的VAS評(píng)分均差異顯著(P<0.05)。經(jīng)兩兩比較發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組在術(shù)后30 min、90 min、180 min時(shí)的VAS評(píng)分均顯著低于納美芬組、羥考酮組和對(duì)照組，且納美芬組、羥考酮組各時(shí)間VAS評(píng)分均低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 4組患者的手術(shù)時(shí)間、意識(shí)恢復(fù)時(shí)間、拔管時(shí)間比較

表2 4組患者各時(shí)間點(diǎn)VAS評(píng)分比較分)

2.4 4組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 4組患者中，有部分患者出現(xiàn)惡心嘔吐、嗜睡、頭暈及躁動(dòng)等不良反應(yīng)，但均未出現(xiàn)心動(dòng)過速情況，組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 4組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較(n)

3 討論

大量阿片類鎮(zhèn)痛藥的使用能誘發(fā)痛覺過敏反應(yīng)，即阿片類藥物會(huì)激活體內(nèi)的促傷害系統(tǒng)，大大提高機(jī)體對(duì)傷害性刺激的敏感性[11]。瑞芬太尼是一種人工合成的超短效μ受體激動(dòng)劑，通過與Gi /Go蛋白偶聯(lián)產(chǎn)生鎮(zhèn)痛效應(yīng)，同時(shí)對(duì) k、δ受體也有活性。瑞芬太尼導(dǎo)致痛覺過敏的機(jī)制較為復(fù)雜，與內(nèi)源性與外源性阿片類物質(zhì)的快速失衡、阿片受體快速耐受以及有害物質(zhì)進(jìn)入脊髓、易化脊髓痛覺傳導(dǎo)等多種因素有關(guān)[12-13]。瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏主要發(fā)生在術(shù)后24 h之內(nèi)，且以術(shù)后2 h內(nèi)尤為明顯。臨床上，患者主觀感覺表現(xiàn)為手術(shù)后傷口疼痛更劇烈，嚴(yán)重者甚至?xí)蜉p微觸摸感到劇烈疼痛[14]。一方面，術(shù)后痛覺過敏所致的疼痛會(huì)引發(fā)患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)等發(fā)生各種變化，對(duì)機(jī)體造成繼發(fā)傷害，影響患者病情的恢復(fù)。另一方面，痛覺過敏會(huì)增加患者對(duì)鎮(zhèn)痛藥物的需求，對(duì)機(jī)體造成不必要的負(fù)擔(dān)。因此，預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)患者術(shù)后痛覺過敏，保證患者正常的心理生理狀態(tài)，具有重要的臨床意義。

本研究行婦科腹腔鏡手術(shù)的患者，手術(shù)創(chuàng)傷疼痛程度中等，術(shù)后疼痛多以切口疼痛、外科創(chuàng)傷性疼痛為主，且排除了疼痛的性別差異，能夠更客觀地評(píng)估實(shí)驗(yàn)藥物對(duì)于預(yù)防痛覺過敏的作用。

羥考酮屬于中效阿片類鎮(zhèn)痛藥，鎮(zhèn)痛機(jī)制主要為激動(dòng)μ受體和κ受體，且對(duì)κ受體的結(jié)合力更強(qiáng)[15]。由于激動(dòng)κ受體參與內(nèi)臟痛的調(diào)節(jié)，因此羥考酮被認(rèn)為是比純?chǔ)?受體激動(dòng)劑更好的內(nèi)臟痛止痛藥物[16]。納美芬則屬于純阿片受體拮抗劑，給藥后能迅速通過血-腦屏障，與其他阿片受體拮抗劑相比，其半衰期更長(zhǎng)，可達(dá)10 h，且μ受體選擇性更強(qiáng)[17]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組的意識(shí)恢復(fù)時(shí)間及拔管時(shí)間均顯著短于羥考酮組和對(duì)照組，但與納美芬組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，這可能由于納美芬能夠拮抗阿片類藥物作用，從而加快了患者拔管蘇醒時(shí)間。同時(shí)，本研究結(jié)果顯示，盡管與對(duì)照組相比，納美芬組、羥考酮組能一定程度減少患者術(shù)后疼痛感，但聯(lián)合組的術(shù)后各時(shí)間段VAS評(píng)分明顯優(yōu)于單一使用納美芬或羥考酮。上述結(jié)果提示給患者應(yīng)用羥考酮聯(lián)合小劑量納美芬對(duì)于拮抗瑞芬太尼引起的呼吸抑制具有積極意義，同時(shí)還能增強(qiáng)激動(dòng)劑的鎮(zhèn)痛效能，從而預(yù)防瑞芬太尼誘發(fā)的痛覺過敏反應(yīng)。推測(cè)聯(lián)合組較羥考酮效果更好的原因可能有以下幾點(diǎn)：①納美芬能夠?qū)⑵荏w激動(dòng)藥物從Gs偶聯(lián)受體結(jié)合位點(diǎn)置換出來，通過影響信號(hào)系統(tǒng)、離子通道等途徑影響興奮性物質(zhì)的釋放，阻斷激動(dòng)藥物對(duì)GS偶聯(lián)受體的持續(xù)活化，以此阻斷痛覺過敏反應(yīng)的發(fā)生[9]。②小劑量μ受體拮抗劑能夠通過抑制腦啡肽突觸前自我抑制系統(tǒng)，來增加內(nèi)源性腦啡肽的自我釋放，從而發(fā)揮一定的鎮(zhèn)痛作用[18]。③阿片受體激動(dòng)劑對(duì)Ca2+通道的興奮作用為細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度升高或Ca2+通道的開放，而小劑量的納美芬可以通過影響Ca2+通道來分解痛覺過敏。此外，本組患者均未出現(xiàn)心動(dòng)過速，聯(lián)合組患者發(fā)生惡心嘔吐、嗜睡、頭暈及躁動(dòng)等不良反應(yīng)的例數(shù)與羥考酮組及對(duì)照組無(wú)顯著差異。提示小劑量納美芬的使用不僅能夠達(dá)到滿意的鎮(zhèn)痛效果，且對(duì)不良反應(yīng)發(fā)生的情況并無(wú)顯著影響，安全性較優(yōu)。

4 結(jié)論

羥考酮聯(lián)合小劑量納美芬使用有助于預(yù)防婦科腹腔鏡手術(shù)患者瑞芬太尼誘發(fā)術(shù)后痛覺過敏，縮短術(shù)后拔管及蘇醒時(shí)間，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，可在臨床推廣應(yīng)用。